大数据分析发现癌症的主要漏洞

Thousands of different genetic mutations have been implicated in cancer, but a new analysis of almost 10,000 patients found that regardless of the cancer’s origin, tumors could be stratified in only 112 subtypes and that, within each subtype, the master regulator proteins that control the cancer’s transcriptional state were virtually identical, independent of the specific genetic mutations of each patient.

这学习11月11日发表于Cell，确认母稳压器提供了整合许多不同和患者特异性突变的效果以实现特定肿瘤亚型的转录状态的分子逻辑，从而大大扩大了可能回应的患者的一部分同样的治疗。

更具体地说，而不是寻找靶向与越来越小的患者亚群相关的突变基因的药物，这项新的研究表明，更大的患者可能会对设计用于靶向靶培训蛋白的新型药物课程。

来自各种类型的癌症的成千上万肿瘤的新分析还发现，癌细胞存活所需的关键遗传计划通过仅24种主调节器模块 - 被称为MR-Blocks-of Clock的Mr-Blocks，其中包括少量这种蛋白质在音乐会上工作。

该分析，有可能简化和改善癌症治疗的潜力，由此引领安德里亚卡利兰诺博士，Cory Abate-Shen，博士，博士，博士，博士，哥伦比亚大学的Vagelos医师和外科医生和赫伯特欧洲综合癌症中心。

“In today’s personalized medicine, we try to identify which one out of thousands of possible genetic mutations or, even worse, mutational patterns may have triggered an individual’s disease, and then we hope we have drugs that can target the activity of the related proteins,” says Califano, the Clyde and Helen Wu Professor of Chemical and Systems Biology and chair of systems biology at Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. “But instead of requiring drugs targeting each different mutation, our study suggests that we may just need a few dozen different drugs that can target MR-blocks,” he adds.

Califano说：“识别在每个人的癌症中活跃的少数活跃的MR-Blocks将指导我们选择最合适的药物或药物组合来治疗它们，”Califano说。该假设已经在许多临床试验中进行了测试，包括在乳腺癌，胰腺癌和神经内分泌肿瘤中，以及哥伦比亚精密肿瘤倡议，是一种旨在评估基因组，免​​疫治疗的价值的大规模计划，在八种侵袭性肿瘤类型中，3,000名患者中掌握基于调节剂的治疗。

个性化治疗只有少数癌症患者益处

大多数癌症患者接受相同的治疗方法，已在成千上万和数千名患者上进行过测试。然而，当这些选择失败时，患者可能选择个性化方法，这涉及识别患者肿瘤中的基因突变，以指导靶向这些突变的药物。

只有少数患者实际上从这种方法中汲取了益处，因为大多数肿瘤缺乏可药物突变，并且少数人经常在初始反应后常常无法响应或复发。“仅仅依靠鉴定基因突变以指导个性化治疗并未成为我们所有人希望的奴役扣篮。大规模研究表明，只有5％至10％的患者受益，大部分最终都会进入耐药形式的肿瘤。因此，非常需要额外的方法，“他解释道。“例如，用vemurafinib等抑制剂靶向癌基因BRAF在这类基因中的突变中提供了非凡的短期反应。然而，在几个月内发生复发，如果观察到任何整体生存效益，那就很少。“

加利税诺和他的同事们专注于不同的个性化治疗方法。利用先进的数学和基于物理学的方法来模拟复杂的生物系统，例如实施细胞生物逻辑的分子相互作用，从数千名癌症样本中实现了细胞的生物逻辑，以了解遗传突变如何影响所有的活动恶性细胞中的蛋白质。实际上，基因才是重要的，因为它们代表了制造蛋白质的蓝图，而后者是主持细胞中特定功能的分子，包括将正常细胞转化为肿瘤。

“如果将电池类似于复杂的电子电路，则容易识别从突变基因最终收敛的异常信号的特定组分，”他说。“而不是单独的突变，这些组分代表癌细胞最普遍的脆弱性。”

这些收敛点中的许多是最终确定细胞命运的蛋白质，即使它们很少受突变的影响。

加瑞纳呼叫这些蛋白质，这些蛋白质都是必要的，并且足以用于几乎所有癌症的癌症细胞维持，“硕士监管机构”。“你可以将主监管机构视为漏斗底部的狭窄开口，”他说。“漏斗的顶部收集了细胞中所有相关遗传突变的影响，并将它们透露在该狭窄的开口中。

“我们认为通过靶向一个或多个主调节器，只要瞄准饲养的所有突变的蛋白质，可以更有效和有效地堵塞漏斗结束。”

主稳压器块

虽然在几种特异性癌症中鉴定了大师调节因素，但新的研究在20种不同的癌症类型中寻找母部调节剂，以及它们可能跨多种癌症的任何重叠。

为了实现这一目标，加利福纳的团队开发了一种称为多OMICS主调节器分析（MOMA）的计算工具，以分析肿瘤的基因表达和基因改变。他们使用MOMA来分析来自国家癌症研究所的癌症基因组储存库的9,738个组织样本。

分析识别了各种癌症的407个主调节器，发现这些是仅组织成24个独特且高度互连的模块或主稳压器块（MR-Blocks）。每个MR-Block仅包含一部分在音乐会上工作的大师监管机构，以控制癌细胞行为的特定标志。例如，MR-Block：2，最常见的癌症中最常激活的块，包括14个细胞生长调节剂，DNA修复，细胞分裂和细胞增殖。发现该嵌段的激活是预测许多不同类型癌症中的差的结果。相反，MR-块：24被发现与炎性方案和免疫反应相关联，并因此是在黑素瘤预后良好的预测值。

平均而言，在每个单独的肿瘤中激活两到六个MR嵌段。

针对MR-Blocks作为治疗

加瑞纳的团队还证明了细胞系MR-嵌段的活性可以用药物调节，有利地影响几种类型的癌症中的细胞行为。

靶向MR-嵌段，而不是单独的突变蛋白，承诺可能预防癌细胞免于显影性，因为个体MR-嵌段捕获其上游途径中极大量潜在突变的影响，否则否则不可避免地导致耐药性。

“我们已经表明，如果您定位MR-Blocks，那么Cell围绕封锁非常努力，”Califano说。“该细胞必须重新编程本身，这是一个细胞不喜欢做，最常见的是，尽管当然导致细胞死亡的一些例外。”

加利福尼亚设想，在未来，每个患者的癌症可能会分解成其特定的MR嵌段，并用旨在单独或组合靶向它们的药物治疗。好消息是，肿瘤需要异常激活和失活以存活的遗传计划。因此，加利福尼说，甚至瞄准几个MR-块中的一个可能会诱导癌症细胞消亡。

遗憾的是，即使技术容易确定患者癌症中有哪些MR-Declocks已经存在，甚至很少有药物，如果任何药物都是专门的针对目标。因此，加利福纳的实验室开发了算法，以评估现有药物抑制或激活个体MR块的能力。例如，该研究表明，已经存在四种FDA批准的和实验药物，其能够在前列腺癌中激活MR-Block：14，从而显着降低了细胞的迁移和转移的能力。加利税诺斯表示，专门用于靶向主监管机构的药物应优于现有的药物。因此，尽管事实上，迄今为止，迄今为止，正在进行多种合作开始发展这类新的抑制剂。掌握监管机构主要是“不可驾湿的”蛋白质。

“这是一个新的概念，所以这些药物的发展很小，”加利兰说。“但我们已经测试了毒品候选人，并且临床前和临床研究的初始验证非常超过了我们的期望。”