详细的图像揭示了影响大脑信号传导的交互作用

纽约，纽约(2017年5月3日)哥伦比亚大学的科学家已经获得了AMPA受体和调节大脑化学信号的分子之间相互作用的第一张详细图像。他们的发现可能有助于理解导致阿尔茨海默病、帕金森氏病、癫痫和精神分裂症等疾病的过程，并可能导致对抗这些疾病的药物的开发。

他们的最新发现发表在今天的《神经元》杂志上。

AMPA受体对大脑中释放的化学信号做出反应，进而控制大脑功能。AMPA受体信号传导障碍与多种神经系统疾病有关。但由于AMPA受体分布在整个大脑，旨在改变AMPA受体活性的药物有可能导致许多严重的副作用。

在一种新的方法中，科学家们一直致力于确定辅助亚基(与AMPA受体结合的小蛋白质)是如何影响AMPA受体功能的。以这些蛋白质为靶点的药物可能会对受体功能产生局部影响，减少潜在的副作用。

“以前，科学家们只推测了AMPA受体和许多调节蛋白之间相互作用的精确性质，这些调节蛋白被认为有助于化学信息从一个脑细胞传递到另一个脑细胞，”Alexander Sobolevsky博士说。哥伦比亚大学生物化学和分子生物物理学助理教授，论文第一作者。“我们现在有工具来构建这些相互作用的三维分子模型，使我们能够获得关于不同调节蛋白如何影响AMPA受体功能的非常详细的图像。”

在之前的纸在发表于《科学》杂志上的一篇论文中，索博列夫斯基博士和他的团队使用了由合著者、哥伦比亚大学生物化学和分子生物物理学教授约阿希姆·弗兰克(Joachim Frank)博士首创的一种技术，称为低温电子显微镜(cryo-EM)。Cryo-EM技术为弗兰克博士赢得了2017年的冠军威利生物医学科学奖，通过结合大量二维图像揭示蛋白质的三维结构。利用低温电子显微镜，研究人员能够观察到AMPA受体和调节AMPA受体的调节蛋白的星gazin蛋白之间的相互作用。

“我们之前的研究揭示了星毒蛋白如何过度激活AMPA受体，导致过量的、潜在的有毒的正电荷离子流入神经元，”爱德华·托米(Edward Twomey)说，他是索博列夫斯基博士和弗兰克博士实验室的博士生，也是这两项研究的第一作者。“我们想知道其他调节蛋白如何影响AMPA受体的自我关闭机制，这种机制可以保护神经元免受这种类型的损伤。”

在本研究中，研究人员利用cryo-EM构建了AMPA受体与调控蛋白GSG1L相互作用的三维模型，增强了关闭机制。数据显示，AMPA受体在关闭(脱敏)过程中发生结构变化，以保护神经元免受正电荷离子的过度内流。

https://youtu.be/i22JFvsou1g

“有了关于关闭机制的新信息，研究人员可能能够设计针对这些过程和相关疾病的治疗方法，”Twomey说。

论文题目为“AMPA受体辅助亚基复合物脱敏的结构基础”。其他作者(同样来自哥伦比亚大学医学中心)是Maria Yelshanskaya和Robert grasucci。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(F31 NS093838，T32 GM008224，T32 GM008281，R01 NS083660，R01 CA206573,R01 GM029169)、皮尤生物医学学者奖、Irma T. Hirschl职业科学家奖和霍华德休斯医学研究所。

作者声明没有经济或其他利益冲突。

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