迪乔治综合征肾病可能是由基因缺失引起的

纽约，纽约(2017年1月25日)-功能的丧失CRKL哥伦比亚大学欧文医学中心(CUIMC)领导的多国科学家团队发现，迪乔治综合征患者的肾脏和尿道缺陷与基因有关。

他们的研究结果发表在今天的《新英格兰医学杂志》上。

哥伦比亚大学医学助理教授Simone Sanna-Cherchi医学博士说:“这项研究表明，在了解与迪乔治综合征相关的先天性肾脏缺陷的遗传基础和普通人群中，迈出了关键的一步。”“扩大我们对肾脏发育和畸形的遗传学知识，将为我们提供诊断这种迪乔治综合征变体所需的额外工具，并为我们提供一个潜在的治疗靶点。”

迪乔治综合征是一种可以导致多个器官畸形的染色体疾病。这是最常见的微缺失综合征，即染色体的一部分缺失。当第22染色体的一个拷贝的q11.2片段被删除时，就会发生这种情况。这个包含40多个基因的片段的缺失会影响心脏、神经系统、肾脏和其他器官和身体系统的发育。

科学家们还没有完全了解许多受迪乔治综合症影响的基因的功能。在此之前，研究人员已经确认TBX1基因是迪乔治综合症患者先天性心脏畸形的来源。然而，他们还没有发现先天性肾脏和尿道缺陷的原因，这些缺陷在大约30%的迪乔治患者中发生。

在这项研究中，研究人员对2,666名先天性肾脏和尿道异常的儿童进行了基因组分析——这是这些疾病中最大的儿科队列——以及22,094名对照，以确定与这些缺陷相关的结构变异。

分析发现，在肾脏畸形患者中，22q11.2 DiGeorge位点末端的缺失是第二常见的微缺失。这项研究将迪乔治综合征肾病的候选基因定位到一个只有9个基因的较小区域。通过测试斑马鱼胚胎中每个基因的功能，作者表明三个候选基因似乎会导致肾脏畸形和功能丧失CRKL一个人就能导致肾脏和尿道缺陷。对关键的22q11.2区域的所有基因进行重测序，在586例肾脏和泌尿道缺陷患者中发现了5例具有新的杂合蛋白改变变异，包括过早终止密码子CRKL．同一基因在小鼠胚胎中的失活最终证明了其作为主要驱动因子的作用。

“这一发现让我们解开了一个有60年历史的关于迪乔治综合征患者肾脏疾病病因的医学谜题，”该论文的合著者、CUIMC医学院的副研究科学家Miguel Verbitsky博士说。“这是肾脏学领域最强的遗传关联之一，并证实了我们的多学科方法在一个大型儿科队列中的效用。”

此前，Sanna-Cherchi博士的团队揭示了先天性肾脏畸形和神经发育障碍(如自闭症、精神分裂症、智力残疾和癫痫)之间的联系。

患有迪乔治综合症的患者患智力残疾、精神分裂症和其他神经认知问题的风险很高，所以研究人员现在希望确定是否CRKL基因功能对大脑发育、肾脏和尿道的发育都至关重要。

“这项研究可能还会进一步阐明我们之前确定的肾-脑轴，”桑纳-切尔奇博士说。“未来的研究将帮助我们理解基因变异的下游机制CRKL肾脏畸形，可能还有神经认知问题。”

这项研究的标题是“迪乔治综合征肾脏缺陷的遗传驱动因素”。

哥伦比亚大学欧文医学中心的作者包括Ester Lopez-Rivera, Miguel Verbitsky, Valentina P. Capone, Zhonghai Yan, Adele Mitrotti, Jeremiah Martino, Nicholas J. Steers, David A. Fasel, Rong Deng, Max Werth, Gabriel S. Makar, Monica Bodria, Donald S. Petry, Qingxue Liu, Barry Honig, Krzysztof Kiryluk, Vivette D 'Agati，Ali G. Gharavi, Virginia E. Papaioannou和Simone Sanna-Cherchi。

Nicholas Katsanis(杜克大学医学院)是资深合著者。

完整的作者名单可以在论文中找到。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持1 r01dk103184，1 r21dk098531，UL1TR000040，P50DK096415，P30DK096493，2 r01dk080099，U54DK104309，P01HD070454，4 r01gm030518，R37HD033082,1 r01dk105124)、美国心脏协会、意大利卫生部和美国国立卫生研究院青年研究员最终研究、国家人类基因组研究所孟德尔基因组学中心、Malattie Renali nel Bambino基金会、地理信息系统罕见疾病研究所、研究医院项目、波兰卫生部、波兰肾脏遗传网络、波兰先天性畸形登记处、NZOZ医学遗传学中心、国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所、尤尼斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康和人类发育研究所、国家心肺研究所、和血液研究所，以及保罗·马克斯学者奖。

作者声明没有利益冲突。

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哥伦比亚大学欧文医学中心在基础、临床前和临床研究方面具有国际领先地位;医疗卫生科学教育;和病人护理。医疗中心培养未来的领导者，包括内科医生和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的专门工作，艺术与科学研究生院的生物医学部门，以及联合研究中心和机构。哥伦比亚大学欧文医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是东北地区最大的医疗机构之一。哥伦比亚大学欧文医学中心与其医院合作伙伴纽约长老会共用一个校园。欲了解更多信息，请访问cuimc.columbia.edu或columbiadoctors.org．