与突变位置有关的自闭症症状的多样性和严重程度

孤独症最明显的特征之一是相关行为症状的惊人多样性。临床医生认为孤独症是一种广泛的相关疾病，几十年来，孤独症异质性的起源一直困扰着科学家、医生和受影响的家庭。

最近学习，哥伦比亚大学瓦杰洛斯内科和外科医生学院的研究人员在理解从头截断突变引发的孤独症患者认知和行为多样性的生物学机制方面迈出了重要的一步。这些突变发生在父母的生殖细胞中，通常会严重破坏目标基因的功能。从头截断突变导致近5%的孤独症病例和高达20%的临床病例。

孤独症谱系障碍是由一个被破坏的基因引起的，是一种相对简单的遗传类型的疾病。科学家们多年来一直在努力解决的一个令人困惑的观察结果是，即使在同一个基因中发生截断突变，它们也常常导致不同儿童出现各种各样的症状和行为模式。

这项新的研究发现，孤独症症状的严重程度通常取决于基因中哪个特定的功能单位是突变的目标。

“事实证明，我们对自闭症基因的变异方式和何处不够仔细观察，”研究领袖说丹尼斯·维特库普，博士，哥伦比亚大学瓦杰洛斯医学院系统生物学和生物医学信息学副教授。

类似于其他真核物种的基因的人类基因由单独的编码单元组成，称为外显子，其经常在组织和发育阶段的不同组合中连接在一起。“在仔细考试时，我们发现，在同一外显子中具有截断突变的不同儿童具有惊人的行为症状和残疾，”Vitkup说。

这项研究发表在《华尔街日报》的网络版上分子精神病学.

相同的外显子，相似的症状

在这项研究中，维特库普及其同事安德鲁H。蒋、张乔纳森和王家耀分析了2500多名自闭症患者的基因和临床数据，重点分析了截断突变导致的病例。

当研究人员比较随意对自闭症的儿童时，他们发现它们的非语言，口头和总体智商分数平均不同30分。同一基因中截断突变的儿童显示出类似的差异。

然而，当研究人员比较受同一基因同一外显子突变影响的孤独症儿童时，他们的智商差异不到10个点，这与智商测量误差相当。研究人员观察到，在表征儿童沟通、社交和运动技能的多个其他分数中，存在着非常相似的模式。

“这告诉我们，随着自闭症相关的截断突变，它是外显子，而不是整个基因，通常代表功能单位的影响，”Vitkup说。

更严重的症状与经常使用的外显子相关

研究人员证明了自闭症的行为和认知严重程度与基因转录物中使用的潜在外显子的可能性成比例，具有更严重的效果与更常用的外显子的突变相关。当突变发生在同一外显子中时，所产生的表达水平变化特别相似，导致类似的临床后果。

令人惊讶的是，该研究还表明，截断突变引起的基因表达变化可能相当轻微。”我们的分析表明，孤独症病例可能是由整体基因剂量相对较小的变化引起的，通常只有15%，”该研究的第一作者、生物医学信息学系研究生安德鲁·蒋（Andrew Chiang）说。

对精密药物的影响

该研究可能对精密药具有重大影响。诊断和预后测试现在可以特别注意受截断突变影响的特定外显子。

该研究还表明，一种治疗方法，可缓解自闭症中截断突变的后果。“在数百种目标自闭症基因中，vitkup说：”这将是非常困难的数百种不同突变，“但我们的研究表明，行为异常往往来自靶基因的剂量的相对较小的降低。这些遗传侮辱可以至少部分地补偿使用新的分子工具如CRISPR等新的分子拷贝的未受影响的基因拷贝的表达来补偿。“