基因组碰撞可能解释许多肾脏移植失败的原因

哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院(Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons)研究人员的一项新研究表明，基因组碰撞可以解释为什么许多肾脏移植会失败，即使捐赠者和受者被认为非常匹配。这种基因组碰撞是肾脏供体和受体之间的遗传不相容，导致受体对供体蛋白质发起免疫攻击。

的发现该研究发表在今天的《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)网络版上，它可能导致捐赠者和患者之间更精确的匹配，并减少肾脏移植失败。同样的基因组碰撞也可能发生在心脏、肝脏和肺移植中。

肾脏排斥反应的另一种可能机制

一个成功的器官移植在很大程度上取决于能否保证供体和受者之间的基因相容性。这是通过匹配供体和受者的人类白细胞抗原(HLAs)——帮助免疫系统确定哪些细胞是外来细胞的细胞表面蛋白质——来实现的。

但是HLA不匹配只能解释约三分之二的因免疫原因而失败的移植。“其余的失败可能是由于不太常见的抗原，或所谓的次要组织相容性抗原。然而，大多数这些抗原的身份以及它们如何导致排斥在很大程度上还不清楚，”共同高级作者说Krzysztof Kiryluk博士他是哥伦比亚大学瓦格洛斯外科医生学院的赫伯特·欧文医学助理教授。

研究人员推测，如果一个人的肾脏基因缺失，那么他可能对一个捐献者的器官特别敏感，而这个捐献者的肾脏基因缺失。“接受者将暴露在一种蛋白质中，他们的免疫系统会感觉它是外来的，”Kiryluk说。

为了验证他们的假设，研究人员对705名在哥伦比亚大学欧文医学中心接受移植的肾脏受者进行了筛选，以寻找捐献者体内50个完整肾基因的缺失。随后，来自三个国际移植队列的另外2004对供体-受体对确认了与排斥相关的缺失。

研究发现

该研究发现，当供者的肾脏至少有一个完整版本的相同基因时，在LIMS1基因附近有两个缺失副本的肾接受者发生排斥反应的风险明显更高。与没有这种不匹配的供体-受体配对相比，有这种基因组碰撞的供体-受体配对的排斥风险高63%。“从这个角度来看，LIMS1不匹配的排斥风险大约是HLA中单个等位基因不匹配风险的三倍，”Kiryluk说。

有两个缺失副本的肾移植受者发生了排斥反应，他们的血液中检测到抗lims1抗体水平进一步证明这种基因组碰撞有助于排斥反应。

“这种缺失发挥作用的确切机制尚不清楚，”Kiryluk说。“它很可能减少了LIMS1蛋白的产生量，因为我们发现有两个缺失副本的个体在他们的肾脏中LIMS1基因转录的水平更低。当这些人在新移植的器官中暴露于高水平的LIMS1蛋白时，他们的免疫系统更有可能将LIMS1抗原识别为外来物，从而导致排斥。”

移植器官通常经历一个重要的低氧时期，这似乎加剧了基因组碰撞。研究人员发现，在产生LIMS1的细胞中，低氧水平会增加细胞表面LIMS1的产生，这可能会增加免疫攻击的风险。

在某些人群中，七分之一的移植可能会受到影响

在欧洲和非洲血统的患者中，来自非亲属捐赠者的移植中，预计会出现约12%至15%的LIMS1不匹配，但在东亚血统的患者中则非常罕见，因为在这些人群中缺失非常罕见。

“LIMS1基因错配可以通过移植前的基因筛选来避免，”Kiryluk说。“但首先，我们需要在更大规模的研究中验证我们的发现。”

这一发现可能适用于其他类型的器官移植，因为LIMS1也在肺、心脏和肝脏中表达。同样，其他基因的不兼容性也可能导致这些器官的排斥。

“这个项目说明了基因分析是如何通过更好的匹配来增强临床护理的，抗体测试潜在地提供了一种非侵入性的方法来筛查已有移植的个体的器官排斥，”共同资深作者说阿里·g·加拉维医学博士他是哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院的医学教授。

Kiryluk说，LIMS1基因在以前的研究中没有被发现，部分原因是以前研究的样本规模有限。“我们估计，传统的全基因组关联研究需要分析至少1.3万名肾受者才能找到这种基因。基因组碰撞方法为在少量供体-受体配对中发现额外的不匹配提供了一种新的方法。再加上抗体检测的新方法，很可能推动这一领域的未来发现。”