预防化疗引起的神经损伤的新方法?

大约60%接受化疗的癌症患者会出现疼痛的神经损伤,但没有药物可以防止这种并发症。

现在,一项新的研究——确定了一种物质是如何导致神经退化的——可能会导致第一批药物的开发,以防止周围神经病变,并确定哪些人可能有最大的风险患上这种疾病。

硼替佐米治疗后,神经元中有过量的D2(白色)积聚
硼替佐米化疗后,D2(白色)积聚在神经元微管上,导致神经元变性。图片来源:哥伦比亚大学Maria Elena Pero和Francesca Bartolini。

“周围神经病变是患者的严重并发症,有时甚至会停止化疗,以减轻患者的痛苦,”该研究的资深作者说,Bartolini弗朗西斯卡,哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医学院病理和细胞生物学副教授。“我们没有有效的治疗方法来预防神经病变,主要是因为我们不知道为什么化疗会导致神经疼痛。”

Bartolini和她的同事发现,答案可能在于化疗药物影响神经微管的方式。

修改后的微管

在这项新研究中,研究人员发现,硼替佐米(一种常用于治疗多发性骨髓瘤的药物)会导致一种被称为delta-2微管蛋白(简称D2)的微管修饰物在接受该药物治疗的老鼠和人类的感觉神经中积累更多。

微管是细胞器遍布细胞的通道。微管分解重建规律,但在硼替佐米处理的动物神经细胞中,微管分解较少,开始积累D2。

D2的积聚导致线粒体运输的缺陷,线粒体是细胞的动力源,导致神经元末端退化。

硼替佐米治疗的神经纤维图像显示神经元变性
硼替佐米引起的神经变性。左侧图像中未处理的神经元;右图为硼替佐米处理过的神经元。Francesca Bartolini的照片。

新的药物靶点

这一发现为治疗化疗引起的神经病变的新药的开发铺平了道路。

“产生D2的酶的小分子抑制剂可以减缓D2的积聚和神经的退化,”Bartolini说。“D2检测也可以作为感觉神经损伤的生物标志物,并确定谁最有可能发展为严重的周围神经病变。”

减少D2积累的药物也可以预防其他化疗引起的神经病变。例如,另外两种广泛使用的化疗药物,紫杉醇和长春新碱,也会影响微管,导致培养细胞中D2的增加。

虽然尚不清楚D2是否会在这些药物治疗的动物的感觉神经元中积聚,但新的发现表明,微管蛋白的损伤可能是几种抗癌药物引起的感觉损伤的共同主题。

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参考文献

更多的信息

这项研究发表在《δ 2微管蛋白在硼替佐米诱导的周围神经病变中的致病作用发表在1月26日的《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上。

其他作者:Maria Elena Pero(哥伦比亚大学),Cristina Meregalli(米兰-比卡大学),Xiaoyi Qu(哥伦比亚大学),Grace Ji-eun Shin(哥伦比亚大学),Atul Kumar(哥伦比亚大学),Matthew Shorey(宾夕法尼亚大学),Melissa M. Rolls(宾夕法尼亚大学),Kurenai Tanji(哥伦比亚大学),Thomas H. Brannagan(哥伦比亚大学),Paola Alberti(米兰-比卡大学),Giulia Fumagalli(米兰-比卡大学),Laura Monza(米兰-比卡大学),Wesley B. Grueber(哥伦比亚)和Guido Cavaletti(米兰-比卡大学)。

这项研究得到了汤普森家庭基金会的支持;美国国立卫生研究院(授权RO1AG050658和R21NS120076);意大利Ministero dell ' isstruzione和Ministero dell 'Università e della Ricerca(授予prino - 2017fjc3 -004)。

与这项研究有关的专利申请目前正在申请中。