精准医疗将肺癌纳入视野

安德里亚•克劳福德

在诊所里Balazs Halmos,医学博士曾经吸烟的人在面对诊断时感到内疚，而那些确诊晚期的人则认为自己被判了死刑，认为临床医生对他们进行的有毒治疗没有实际效果。

“现在，这种心态对我来说已经完全改变了，”哈尔莫斯医生说，他是胸部肿瘤科主任。“是时候教育从业者、支持人员、患者和家庭了。我们需要对肺癌的治疗变得更乐观、更积极、更积极。”

肺癌是最致命的癌症诊断之一，它的五年生存率低于15%。哈尔莫斯态度的转变代表着一场革命，无论是对该领域，还是对哈尔莫斯博士本人。就在一年前，他发表了一篇感人的文章肿瘤学家他将自己照顾临终病人时那种挥之不去的感觉比作匈牙利作曲家Béla Bartók创作的歌剧中关于蓝胡子的黑暗故事。但在过去的十年里，由于对肿瘤的分子驱动因素有了更深入的了解，以及在临床中利用这种洞察力的能力的扩大，癌症治疗领域已经发生了转变。

Halmos博士于2009年加入P&S，建立了一个围绕胸部肿瘤的研究项目。在这期间的五年里，用于治疗肺癌的分子肿瘤学(精准医学)临床研究在哥伦比亚大学从零发展到15个研究项目。医学副教授哈尔莫斯博士说:“现在来到哥伦比亚大学的每一个被诊断为肺癌的病人都要进行分类。”“没有任何延误，我们的病理实验室会进行一组非常具体的分子测试，以便在最短的时间内，我们可以为每个患者确定最佳的治疗方案。”肺肿瘤活检的分子检测允许临床医生识别每种癌症的遗传弱点，从而确定哪种治疗组合可能对特定患者最有效。

1997年，当第一代靶向治疗产生适度反应时，哈尔莫斯博士是一名住院医师。已知的最早靶点是表皮生长因子受体(EGFR)，这是一种参与细胞生长和分裂的细胞表面蛋白，在大约10%的肺癌中过度表达。几年后，随着测序技术的改进帮助识别出精确的突变，哈尔莫斯博士在用针对EGFR的疗法治疗患者时注意到，在一些患者中，在最初的反应期间，癌症的生长完全受到抑制，但疾病反弹了。他在2005年发表在《美国癌症杂志》(the lancet)上的一项研究发现，随着肿瘤耐药性的发展，通过研究这些患者的样本，他发现原因是癌症DNA中单个碱基对的变化新英格兰医学杂志．

Halmos博士把这些DNA碱基对比作砖用于构造一个建筑:只改变一个砖在30亿中发现人类DNA,以及由此导致的修改EGFR蛋白的氨基酸序列块之前有效的药物从配件到蛋白质的绑定的口袋里。“由于这个小小的改变，药物不再有价值了，”他说。“仅仅基于发生在一个癌细胞中的一个DNA事件，癌症就会变得完全具有耐药性。”

了解到单个氨基酸的变化，促使哈尔莫斯博士寻找能够克服这种耐药性的化合物，每种化合物都针对一个特定的突变，同时不影响正常蛋白质。他说:“这些新药物对导致癌症的突变蛋白更有效，而且副作用也少得多。”他解释说，虽然患者通常能耐受针对EGFR的老药，但有些人会出现腹泻和皮疹，因为这种蛋白质在肠道功能和皮肤细胞生长中发挥了作用。

Halmos博士对EGFR耐药性产生过程的研究也揭示了靶向药物施加的进化压力。他发现了癌细胞对药物产生抗药性的新机制，通过开启绕过药物效应的新途径——这是在第一次报道的自然遗传学2012年——目前正在与几个行业合作伙伴合作，计划进行临床试验，利用这一新知识开发更有效的组合，可以克服和防止此类绕过事件。他说:“我们获得的关于癌症如何变化的新信息使我们能够通过预测可能发生的变化，在长期内领先于癌症。”在这种情况下，癌症治疗的未来类似于目前成功的艾滋病和结核病治疗，几种药物的组合成功地针对细胞的多个弱点。

随着对这些弱点的认识不断显现，更多的患者受益。近年来，除了表皮生长因子受体(EGFR)之外，科学家们还发现了肺癌的致病靶点。Halmos博士的团队也在研究一些影响这些基因改变的化合物。“现在，对于40%到50%的肺癌，我们可以确定一些基因异常，我们有一种新药物的临床研究，”哈尔莫斯博士说。“名单在不断扩大，受影响患者的比例越来越大。”

免疫疗法的新兴领域可能是进一步扩大可用于治疗肺癌的治疗方案组合的关键。虽然研究人员长期以来认为免疫系统在肺部肿瘤中没有作用，但免疫细胞有识别肺癌细胞的能力，尽管有时它们被骗了。

“这些癌细胞会发展出阻止免疫系统识别和攻击它们的方式，”哈尔莫斯博士说。“有一种非常特殊的途径，肺癌可以利用它来麻痹——基本上是泰瑟免疫细胞，因为它们在人体中巡逻，试图根除被识别为外来细胞，比如癌细胞。”这个诡计的关键是在癌细胞表面表达的一种蛋白质，它与免疫细胞表面的一种蛋白质结合，使其失效。现在，临床正在研究新的药物，可以破坏这种相互作用，从而关闭泰瑟枪，让免疫细胞杀死癌细胞。

吸烟人群中发生的肺癌似乎是免疫疗法的绝佳目标，因为与吸烟相关的肺癌变异比其他类型的肺癌有更多的基因异常。他说:“吸烟者的肺癌至少有200到300种不同的突变，其中许多突变改变了癌细胞的蛋白质，以至于当它出现在细胞表面时，对免疫系统来说是外来的。”这也是一种积极的发展;大多数肺癌患者都属于这一类，而且到目前为止，靶向治疗方面的许多进展还没有适用于他们。在与行业合作伙伴的合作下，Halmos博士的团队正在评估阻断这些患者最常受影响的通路的新疗法。

与此同时，哈尔莫斯博士的研究团队还发现了让肿瘤更容易受到传统化疗的影响的方法，他在发表于《柳叶刀》(lancet)杂志的一篇论文中表示致癌作用．他说:“现实情况是，仍然有大量的患者需要接受化疗和放疗，通常会大大受益。”

以3期肺癌为例，目前的治疗标准不是靶向治疗或手术，而是化疗和放疗相结合。这一方案在30年里没有改变，但它只对20%的患者有效。为了更好地了解肿瘤是如何对这种方法产生耐药性的，Halmos博士与郑家强，医学博士，博士他将开发一种功能性基因组筛检，以评估癌细胞中的每一个基因。哈尔莫斯博士说:“我们可以了解到每一个基因——取决于它是功能不足还是功能过度——可能会促进对这类制剂产生耐药性。”这就产生了一个包括YAP基因在内的候选基因的短名单。他说:“通过在实验室中阻断它的功能，我们可以相当显著地增强放疗和化疗的活性。”

Halmos博士感到很幸运，能够在这个分子革命的时代工作，在一个病人需求和研究潜力同样深刻的领域工作。他说:“到目前为止，我已经有许多患有晚期肺癌的患者，他们从一种口服靶向药物转向了另一种。”“这将越来越成为现实。”

这篇文章最初发表于2014年年度报告哥伦比亚大学内科和外科医生学院。