研究人员确定了罕见肥胖综合征的治疗靶点

纽约(2016年12月12日哥伦比亚大学欧文医学中心(CUIMC)的研究人员发现，大脑中的一种酶促激素转化酶(PC1)的缺乏与普瑞德-威利综合征的大部分神经激素异常有关。普瑞德-威利综合征是一种遗传性疾病，从儿童时期就会导致极度饥饿和严重肥胖。这一发现为深入了解综合征的分子机制提供了线索，并为药物治疗提供了新的靶点。

这项研究结果发表在今天的《临床研究杂志》上。

“虽然我们已经知道哪些基因与普瑞德-威利综合征有关，但还不清楚这些突变实际上是如何引发这种疾病的，”该研究的主要作者Lisa C. Burnett博士说，她是CUIMC的儿科博士后研究科学家。“现在我们已经发现了这些突变和综合症的主要激素特征之间的关键联系，我们可以开始寻找新的、更精确的靶向疗法。”

据估计，每1.5万人中就有一人患有普瑞德威利综合征(PWS)。该综合征是由15号染色体一小部分区域的异常引起的，这导致下丘脑(其中包含调节饥饿感和饱腹感的细胞)和大脑其他区域的功能障碍。PWS的一个典型特征是永不满足的饥饿。PWS患者通常有极端肥胖、生长激素和胰岛素水平下降、胃饥饿素(一种引发饥饿的激素)水平过高和发育障碍。PWS没有治愈方法，有效的治疗方法也很少。

伯内特博士和她的同事利用干细胞技术将PWS患者和未受影响的对照组的皮肤细胞转化为脑细胞。干细胞来源的神经元分析显示，与对照组相比，患者细胞中的PC1水平显著降低。PWS患者的细胞也有异常低水平的蛋白质，NHLH2，它是由NHLH2,这种基因也有助于产生PC1。

为了确认PC1缺乏是否在PWS中起作用，研究人员检测了不表达PC1的转基因小鼠Snord116该基因在与PWS相关的15号染色体区域中被删除。这些老鼠被发现缺乏NHLH2和PC1，并表现出大部分在PWS中看到的激素相关异常，研究负责人说鲁道夫·l·雷贝尔医学博士她是小儿科和医学教授，也是CUIMC的Naomi Berrie糖尿病中心的联合主任。

“研究结果强烈表明PC1是PWS的良好治疗靶点，”Burnett博士说。“制造pc1的基因似乎没有任何问题——只是没有被正确激活。如果我们能用药物提高PC1的水平，也许就能缓解该综合征的一些症状。”

“这是一个杰出的例子，说明对人类干细胞的研究可以导致对疾病的新见解，并为新疗法的测试提供了一个平台，”说迪特尔•艾格力博士他是一名干细胞科学家，是发育细胞生物学(儿科)的助理教授，也是这篇论文的资深作者。

“这项研究改变了我们对这种破坏性疾病的看法，”特蕾莎·斯特朗博士说普瑞德威利研究基金会还有一个患有PWS的孩子的母亲。“PWS的症状非常令人困惑，很难调和。既然我们对这些广泛的症状有了一个解释，我们就可以进一步开发一种药物，解决它们的潜在原因，而不是单独治疗每个症状。”

根据这篇论文的研究结果，哥伦比亚大学的研究小组开始与一家专注于pws的生物技术公司Levo Therapeutics合作，将当前的研究转化为治疗学。

内容:

这项研究的题目是“普瑞德-威利综合征中的前激素加工受损”。其他贡献者是Charles A. LeDuc (CUIMC)， Carlos R. Sulsona(佛罗里达大学医学院Gainesville，佛罗里达)，Daniel Paul(纽约干细胞基金会研究所，纽约，纽约)，Richard Rausch (CUIMC)， Sanaa Eddiry (Université Paul Sabatier，图卢兹，法国)，Jayne F. Martin Carli (CUIMC)，Michael V. Morabito (CUIMC)， Alicja A. Skowronski (CUIMC)， Gabriela Hubner (Packer Collegiate Institute)， Matthew Zimmer (New York Stem Cell Foundation Research Institute)， Liheng Wang (CUIMC)， Robert Day (Université de Sherbrooke, Quebec, Canada)， Brynn Levy (CUIMC)， Ilene Fennoy (CUIMC)， Beatrice Dubern (Sorbonne University)，皮埃尔和玛丽-居里大学，巴黎，法国)，克里斯汀·普瓦图^（索邦大学)，Karine Clement(索邦大学)，Merlin G. Butler(堪萨斯大学医学中心，堪萨斯城)，Michael Rosenbaum (CUIMC)， Jean Pierre Salles (Université de Toulouse)。法国图卢兹)，Maithe Tauber (Université de Toulouse)， Daniel J. Driscoll(佛罗里达大学医学院)，Dieter Egli (CUIMC和纽约干细胞基金会研究所)。

这项研究得到了普瑞德威利研究基金会、罗素贝里基金会、鲁丁基金会、纽约干细胞基金会、赫尔姆斯利基金会和美国国立卫生研究院(RO1DK52431和e DK26687)．

作者声明没有利益冲突。

＃＃＃

哥伦比亚大学欧文医学中心在基础、临床前和临床研究方面具有国际领先地位;医疗卫生科学教育;和病人护理。医疗中心培养未来的领导者，包括内科医生和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的专门工作，艺术与科学研究生院的生物医学部门，以及联合研究中心和机构。哥伦比亚大学欧文医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是东北地区最大的医疗机构之一。哥伦比亚大学欧文医学中心与其医院合作伙伴纽约长老会共用一个校园。欲了解更多信息，请访问cuimc.columbia.edu或columbiadoctors.org．