两种基因共同驱动侵略性前列腺癌

纽约(2014年5月12日)——根据哥伦比亚大学医学中心(CUMC)赫伯特·欧文综合癌症中心(Herbert Irving Comprehensive cancer Center at Columbia University Medical Center)的最新研究，两种基因共同驱动最致命的前列腺癌形式。这些发现可能导致一种诊断测试，以识别那些可能变得具有侵袭性的肿瘤，并开发新的联合疗法。

这两个基因——foxm1和cenpf——此前曾被认为与癌症有关，但没有一项研究表明它们可能协同作用，导致最具侵袭性的前列腺癌。这项研究发表在今天的癌症细胞．

“单独来看，这两个基因对前列腺癌的影响都不显著，”该研究的共同作者Andrea Califano博士说，她是Clyde和Helen Wu化学生物学教授(生物医学信息学和癌症遗传学研究所)，系统生物学系主任，也是哥伦比亚内科医生和外科医生学院的JP苏兹伯格哥伦比亚基因组中心的主任。“但当两个基因都打开时，它们会协同工作，激活与最具侵略性的疾病相关的路径。”

“最终，我们希望这一发现能让医生识别出最具侵袭性的前列腺癌患者，使他们能够得到最有效的治疗，”共同资深作者Cory Abate-Shen博士说，他是CUMC泌尿科学Michael和Stella Chernow教授，病理学和细胞生物学教授。“利用生物标记来预测哪些患者会对特定药物产生反应，有望为癌症治疗提供一种更个性化的方法。”

科学家们普遍认为癌症的特征是多种基因变化。“然而，事实证明，将少数驱动癌症的基因与许多表达改变不会直接导致癌症的基因区分开来是一项艰巨的任务，”卡利法诺博士说。“当基因协同工作时，这就变得更加困难，因为它们必须成对分析，而不是逐个分析。例如，大约1000个与癌症有关的基因可以组合成大约50万个基因对，每个基因对可能代表一个协同的肿瘤驱动因素。这是一个巨大的数字，挑战了我们最好的统计工具，需要复杂的系统生物学方法。”

“前列腺癌尤其具有挑战性，因为它有如此广泛的临床表现，共享的基因突变相对较少，”Abate Shen博士说。因此，为了找到驱动前列腺癌的关键基因，CUMC团队设计了一种新颖的实验方法，他们使用计算方法比较了驱动人类前列腺癌的基因调控网络和基因工程小鼠前列腺癌模型中的基因调控网络。

在许多癌症研究中，研究人员依靠老鼠模型来识别在疾病中表达的基因。“然而，物种之间的内在差异往往使人难以将小鼠的研究结果推断到人类身上，”阿巴特-沈博士说。

“通过追踪两个物种中这些肿瘤的调控逻辑，”卡利法诺博士说，“我们能够识别出恶性前列腺癌的相同驱动基因，并发现它们不是作为单独的驱动基因起作用，而是作为协同的驱动基因对一起起作用。”

使用一个世界上最大的超级计算机在癌症研究中,基于CUMC,分析确定FOXM1和CENPF一双协同司机在小鼠和人类的侵略性前列腺癌,这些监管机构共同控制与最著名的肿瘤相关基因项目特点在这两个物种。单独而言，这些基因的异常表达不会激活这些程序。然而，当这两个基因一起作用时，就会对癌细胞造成严重破坏，并将其变成一种非常具有侵略性的肿瘤。

为了验证FOXM1和CENPF的作用，研究人员在四种人类前列腺癌细胞株中分别沉默了基因的表达，然后一起沉默。单独沉默任何一种基因对细胞形成肿瘤的能力只有适度的影响。然而，同时抑制这两种基因完全阻止了老鼠体内肿瘤的生长。这一观察结果与协同作用相一致，即两个基因的联合效应远远大于它们各自的效应之和。

研究人员随后分析了900多名接受过前列腺切除手术的患者的前列腺癌。该分析显示FOXM1和CENPF的共同表达与最糟糕的疾病结局之间存在显著的相关性。与此形成鲜明对比的是，任何一个基因单独的表达都与侵袭性疾病无关。此外，两种基因都没有异常表达的肿瘤预后最好。

研究人员还表明，沉默这两个基因使pi3激酶和MAP激酶信号通路失活，这两种信号通路都是侵袭性前列腺癌的标志。Abate-Shen博士说:“这为FOXM1和CENPF联合靶向治疗可能有效地阻止人类疾病的可能性增加了额外的力量。”

“这只是深入了解癌症遗传学的第一步，”迈克尔·m·沈(Michael M. Shen)博士说，他是医学科学、遗传学和发展以及CUMC泌尿科学的教授，他也对这项研究做出了贡献。“这项研究中开发的工具和方法可能在研究前列腺癌方面具有广泛的用途;跨物种计算分析也可以用来识别其他癌症以及其他复杂疾病的病因。”

这篇论文的标题是“跨物种调节网络分析确定FOXM1和CENPF之间的协同作用，驱动前列腺癌恶性。”其他作者Alvaro Aytes (CUMC) Antonina Mitrofanova (CUMC),席琳Lefebvre (CUMC),马里亚诺·阿尔瓦雷斯(CUMC),田郑(铜),Mireia Castillo-Martin(伊坎在西奈山医学院,纽约,纽约),詹姆斯Eastham(纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心,纽约),阿格帕兰(纪念斯隆-凯特琳癌症中心),和Kenneth Pienta(密歇根大学，安阿伯，MI，约翰霍普金斯医学院，巴尔的摩，MD)。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助(CA084294 CA121852, CA154293, DK076602, CA168426和CA69568)。

作者声明没有经济或其他利益冲突。

看一个视频安德烈亚·卡利法诺博士对这项研究及其意义的描述。

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哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究方面处于国际领先地位;医疗卫生科学教育;和病人护理。医疗中心培养未来的领导者，包括内科医生和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的专门工作，艺术与科学研究生院的生物医学部门，以及联合研究中心和机构。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是东北地区最大的教员医疗实践之一。欲了解更多信息，请访问cumc.columbia.edu或columbidoctors.org。

纽约长老会医院/哥伦比亚大学医学中心的赫伯特·欧文综合癌症中心包括癌症的临床前和临床研究、治疗、预防和教育工作。癌症中心最初于1972年由NCI资助，并于1979年成为国家癌症研究所(NCI)指定的综合癌症中心。该称号是对中心在利用转化研究将科学发现与临床交付联系起来的合作环境和专业知识的认可，最终目标是成功地引入新的癌症诊断、治疗和预防方法。欲了解更多信息，请访问www.hiccc.columbia.edu．

Aytes等人，跨物种调控网络分析确定FOXM1和CENPF之间的协同作用，驱动前列腺癌恶性肿瘤，癌症细胞(2014)，http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2014.03.017