阿尔茨海默病的治疗方法会被发现吗?

在90年代，阿尔茨海默氏症的研究人员充满了乐观。新的基因研究都指向了一个罪魁祸首——一种叫做淀粉样蛋白的硬块，这种硬块充斥着痴呆症患者的大脑。

随着第一个有形目标的出现，制药公司纷纷投入研发药物，以清除大脑中的淀粉样蛋白。在动物身上，这些药物似乎能改善记忆。但随后的人体临床试验结果令人沮丧:这些以淀粉样蛋白为靶点的药物一个接一个都未能减缓病情。

关于这些失败的新闻铺天盖地，让公众想知道淀粉样蛋白是否与阿尔茨海默病有关，是否需要一种新的治疗方法。

该领域已经开始重新定位它的重点，说斯科特小,医学博士，哥伦比亚阿尔茨海默病的疾病研究中心主任和哥伦比亚大学Vagelos医师和外科医院的神经内科教授。

“现在我们有理由保持谨慎的乐观，”他说，“因为我们发现了导致这种疾病的新途径，而且我们知道它们确实起到了作用。”

CUIMC新闻编辑室与斯莫尔就阿尔茨海默病的治疗和预防的研究现状进行了交谈。

问：第一，坏消息。为什么在过去几年中测试的所有药物都失败了？

回想起来，减少脑中淀粉样蛋白的想法 - 所有失败的药物都是基于疾病的不完全图片。

要治疗一种疾病，我们需要治疗坏掉的东西。但是在这些缓慢发展的大脑疾病中很难发现什么被破坏了。

找到破碎的一种方法是通过遗传学，但是80年代和90年代的第一波遗传研究只有调查阿尔茨海默氏症在家庭中运行的案件的技术能力，由单一基因引起的。

这些研究的结果似乎都集中在一个生物过程上:淀粉样蛋白。

但是这些单基因形式的阿尔茨海默病很少见，大约占2%到3%。大多数阿尔茨海默病是由许多基因和环境的复杂相互作用引起的。

该领域假设淀粉样蛋白是所有形式的阿尔茨海默病的罪魁祸首。这很有道理，因为我们在所有阿尔茨海默病患者身上都能看到淀粉样蛋白，不管他们的疾病是否是由单一基因引起的。淀粉样蛋白的发现非常令人兴奋，人们觉得我们正处于治愈这种毁灭性的可怕疾病的边缘。

问:这是否意味着淀粉样蛋白假说是完全错误的?

淀粉样蛋白假设是淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏症中的一切的触发。现在似乎是错误的。

过去十年的新研究告诉我们，淀粉片是阿尔茨海默病故事的一部分，但这是烟雾，而不是火。我们了解到，单一基因和更常见的阿尔茨海默氏症的复杂形式是不相同的，尽管他们确实重叠了。

最近有很多人反对淀粉样蛋白假说，但在90年代，这是正确的想法。制药行业追随淀粉样蛋白的潮流是正确的。我认为他们现在放弃是对的。

问:如果治疗淀粉样蛋白的药物不能解决问题，那么什么才是?

早在80年代和90年代，基因工具还没有发展到足以解决我们真正的问题:哪些基因与大多数阿尔茨海默病有关?

技术有先进，我们现在可以回答这个问题。新研究 - 许多领导理查德Mayeux，MD(哥伦比亚大学神经学系主任)——一直在指出大脑中的其他过程。我们也有更好的生物工具，可以揭示神经元内部的基本问题。

基于这项研究，该领域的新共识是导致疾病的其他途径。

其中一个涉及“蛋白质运输”，即蛋白质如何被运送到单个细胞的不同位置。神经元的健康比其他细胞更依赖于蛋白质进出一个特定的部位:核内体。

在阿尔茨海默氏症中，从核内体流出的蛋白质被阻断了，我们认为这导致了我们在该病中看到的其他问题:淀粉样蛋白，阿尔茨海默氏症大脑中常见的tau蛋白缠结，以及神经退化。本质上，这是一个管道问题。

我们在哥伦比亚大学的研究为阿尔茨海默氏症的内体转运问题提供了一些早期证据。遗传学研究——包括由mayeue博士领导的研究——现在已经发现一些内体基因与阿尔茨海默病有关，这提供了更多的支持。

第二个途径涉及微胶质细胞，其脑中的细胞有助于保持神经元的健康，并有助于保持神经元之间的空间清除病原体，蛋白质聚集体和其他细胞碎片。

最近发现的基因,Phil De Jager，医学博士，在我们的中心和其他人 - 将我们指向这些细胞。但是微胶质细胞究竟出现了什么问题仍然是热烈的争论。我们不知道他们是否运作得太好或不够好，但我们确实知道他们无法正常工作。

问:是什么让你如此乐观地认为我们将找到一种减缓或阻止疾病的治疗方法?

我相信，我们现在有证据来帮助我们理解为什么第一个假设是错误的。从科学上讲，我们有很好的理由来论证为什么我们的新假设是正确的。

我们现在看到公司正在恢复药物发展，因为这些新的途径是如此引人注目。

在未来几年，我们最大的重点哥伦比亚阿尔茨海默病研究中心将加速药物发现。最重要的目标之一是为新的Alzheimer的途径开发新的生物标志物。这些生物标志物对于开发新一代治疗剂至关重要。在精密药物逻辑之后，这些生物标志物将有助于患者注册患者进入新的预期临床试验。此外，正如淀粉样蛋白的生物标志物对于测试疾病中淀粉样蛋白的最初的假设是重要的，这些生物标志物对于测试或潜在地矫正新的途径是重要的。

我们还在测试基因疗法和其他恢复内体运输的方法，看看是否能防止动物模型中的神经退化。

Frank Provenzano和Adam Brickman正在开发新技术，具有成像和认知测试，尽可能早检测内体缺陷的患者。我们认为我们越早可以对待人，更好。我们最新成员之一的Sabrina Simoes正在开发使用脊髓液和血液远程监测内组织贩运的新方法。这是在药物移动到临床测试时测量药物效率的关键步骤。

但在科学领域，你永远无法确定。我们知道自己是正确的唯一方法就是研发药物，在病人身上进行临床试验，就像我们对淀粉样蛋白假说做的那样。

问:现在人们能做些什么来预防这种疾病，或至少将其推迟几年?

在我的练习中，我遇到了许多与阿尔茨海默家族的家庭成员的人，他们担心他们的基因。但在大多数情况下，只是因为你的母亲这并不意味着你会得到它。

在复杂的疾病中，每个基因和每个环境因素就像将鹅卵石放在尺寸上。他们自己都不能阻止或导致阿尔茨海默氏症。因此，如果您的父母有Alzheimer，则会在规模上放一个鹅卵石。但是，如果你上大学，如果你运动，那些就是在比例的另一边的鹅卵石。

我们历史上的许多事情导致阿尔茨海默氏症已经被揭穿了 - 例如，它是由各种重金属引起的。但我们确实知道维持心脏健康是好的：运动很好;吸烟不好;开发糖尿病或肥胖增加了风险。这些建议，大多数人都知道任何疾病都是如此。

人们经常问我这个问题，希望我能知道一些别人不知道的事情。目前我没有其他答案，但这一领域的每个人都在尽最大努力寻找预防这种疾病的新方法。