肝脏命令下腹部脂肪促进糖尿病

堆积在腹部深处的脂肪——比任何其他类型的脂肪都多——会增加胰岛素抵抗和2型糖尿病的风险。研究人员已经知道，腹部脂肪一旦发炎就会变得危险，但他们很难确定是什么导致了炎症。

哥伦比亚大学欧文医学中心(CUIMC)的一项新研究揭示，这种神秘的炎症至少有一个罪魁祸首来自肝脏。研究人员发现，肥胖老鼠的肝脏会增加一种叫做DPP4的酶的生成。这种酶通过血液流向腹部脂肪。一旦进入脂肪组织，DPP4有助于激活炎症细胞。

好消息是，这种炎症可以通过关闭肝脏中DPP4的生成来缓解，正如研究人员在老鼠身上证明的那样。即使这些动物仍然肥胖，缓解腹部脂肪炎症也提高了它们的胰岛素抵抗能力。

另外，未发表的数据表明，这种途径也存在于人体内。

研究负责人表示:“如果我们能够开发出针对人类肝脏DPP4的方法，这可能是治疗肥胖诱导的2型糖尿病的一种强有力的新方法。Ira Tabas，医学博士他是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医学院的理查德·j·斯托克医学教授。“特别是在肝细胞中抑制DPP4会攻击胰岛素抵抗——这是2型糖尿病的核心问题——至少在我们的临床前模型中是这样。”

Tabas的团队包括首席作者Devram Ghorpade博士，副研究科学家，和共同通信作者Lale Ozcan医学博士，医学助理教授，今天在网上发表自然。

目前的DPP4抑制剂不能减少脂肪炎症或改善胰岛素抵抗

许多2型糖尿病患者口服DPP4抑制剂(称为格列汀)来帮助控制他们的疾病。这些药物通过阻止DPP4干扰一种刺激胰岛素产生的激素来降低血糖。但令人惊讶的是，研究人员发现，这些药物对肥胖老鼠腹部脂肪的炎症没有作用。

Tabas说:“格列汀抑制血液中的DPP4，所以理论上它们应该可以防止脂肪炎症，但我们的研究中没有发现这一点。”

Tabas认为，格列汀的缺点可能与它们对肠道和肝脏的影响有关。“DPP4抑制剂通过抑制肠道中的DPP4来降低血糖。但我们有一些证据表明，肠道中的DPP4抑制剂最终也会促进脂肪中的炎症。这就抵消了药物到达脂肪中被称为巨噬细胞的炎症细胞时可能产生的消炎作用。”

当研究人员选择性地阻断肝细胞内DPP4的产生时，他们就能够减少脂肪炎症，改善胰岛素抵抗，同时还能降低血糖。

研究结果表明，如果DPP4抑制剂被重新定向到肝细胞而远离肠道，它们可能会更有效。

将DPP4抑制剂直接输送到肝脏

从理论上讲，目前的DPP4抑制剂可以通过将药物包装到纳米颗粒中，然后输送到肝脏，从而实现定向。然而，CUIMC团队正在研究另一种方法，即使用小干扰rna (sirna)——沉默特定基因的遗传物质片段——来关闭肝细胞DPP4。Tabas说，为了确保sirna达到合适的目标，它们可以以对肝细胞具有特定亲和力的方式附着在特定的糖上。

一种互补的方法是阻断腹部脂肪巨噬细胞中的DPP4活性。“从我们的研究中，我们知道DPP4与这些细胞上的分子相互作用，从而增加炎症。如果我们能阻止这种相互作用，我们可能就能阻止这种酶引起炎症和胰岛素抵抗，”Tabas说。

“这项研究揭示了一个潜在的新目标治疗2型糖尿病和代谢疾病的疾病,”艾哈迈德·哈桑说,医学博士,博士,医学官员和项目总监NHLBI壁血栓和冠状动脉疾病的分支,作为项目主管这项研究资助。“这些发现可能为未来的临床试验铺平道路，以测试基于这一目标的新治疗方法能否改善糖尿病患者的胰岛素抵抗。”还需要进行更多的研究。”