阻止“愤怒”预防糖尿病动脉粥样硬化

纽约，纽约，1998年9月21日——哥伦比亚大学内科和外科医生学院的研究人员报告说，他们通过阻断一种叫做RAGE的细胞表面受体的激活，防止了与糖尿病相关的加速动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是糖尿病患者死亡和残疾的主要原因，在美国，糖尿病患者占所有心脏病发作的一半以上。

该研究发表在《自然医学》(Nature Medicine) 9月号上，表明这一发现可能为新的治疗策略提供基础。目前，治疗与糖尿病相关的动脉粥样硬化的唯一方法是控制血糖和对非糖尿病患者的常规治疗。

“我们的研究强调了一个人们以前没有考虑到的目标。RAGE似乎是未来治疗的一个候选者，”生理学、细胞生物物理学和外科教授大卫·斯特恩博士说。斯特恩博士和外科科学和医学助理教授安·玛丽·施密特博士领导着P&S研究团队。

尽管控制血糖水平、减轻体重和降低胆固醇有助于对抗血管疾病，但动脉粥样硬化(血管内脂肪斑块的积聚)仍然是糖尿病患者的一个严重问题。无论糖尿病患者控制血糖有多小心，血糖水平总会在某个时刻超过最佳水平。当这种情况发生时，多余的血糖会与蛋白质和脂肪发生反应，这一过程类似于食物的褐变，形成被称为晚期糖基化终末产物(AGEs)的分子。1992年,Drs。Schmidt和Stern报告了在AGEs结合的血管壁细胞上分离出的细胞表面受体。他们将其命名为RAGE，意思是AGE的受体。

AGEs遍布糖尿病患者的全身，而RAGE似乎主要表达在病变组织中。Drs。Stern和Schmidt认为，当AGEs与RAGE受体结合时，加速的动脉粥样硬化和糖尿病的其他并发症可能会增强。

为了验证他们的理论，他们首先必须开发一个晚期和加速糖尿病动脉粥样硬化的动物模型。为此，他们使用了易患动脉粥样硬化的转基因小鼠。他们通过给小鼠注射链脲佐菌素诱发糖尿病，之后它们的动脉粥样硬化发展得更快更严重。

为了防止AGEs与RAGE受体结合，dr。施密特和斯特恩给小鼠注射了RAGE的片段，该片段延伸到细胞外，并与AGEs结合。这种RAGE的片段被称为可溶性的或sRAGE。重组蛋白sRAGE与AGEs结合，从而阻止AGEs激活血管壁细胞上的RAGE受体。

“我们称sRAGE为诱饵，因为它为反政府分子提供了一个错误的目标。它可以阻止AGEs到达细胞受体，从而在很长一段时间内严重干扰细胞功能，”施密特博士说。工作的诱饵。糖尿病小鼠的动脉粥样硬化下降到正常对照组小鼠的水平。sRAGE有效地预防了任何与糖尿病相关的动脉粥样硬化。此外，它没有任何明显的副作用。施密特博士说:“研究表明AGE/RAGE之间的联系对糖尿病动脉粥样硬化的发展至关重要。”

sRAGE分子可能太大，不容易作为糖尿病患者的常规药物使用。研究人员现在正致力于精确定位AGE和RAGE分子相互结合的精确部分，以便开发出能共享sRAGE保护作用的低分子量抑制剂。

RAGE阻断剂应用于糖尿病的其他并发症已经在糖尿病动物模型中产生了促进伤口修复和减少牙周病的令人鼓舞的结果。斯特恩博士说:“我们希望这项工作将为一种新的治疗策略提供基础，以帮助我们的糖尿病患者。”

该研究由美国国立卫生研究院、青少年糖尿病基金会和哥伦比亚长老会外科外科研究基金资助。

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