“伴侣”化合物提供了治疗阿尔茨海默病的新方法

来自哥伦比亚大学医学中心(CUMC)、威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)和布兰代斯大学(Brandeis University)的研究人员设计了一种全新的治疗方法阿尔茨海默氏病包括所谓的逆转录酶蛋白复合物。逆转录酶在神经元中起着至关重要的作用，它引导淀粉样前体蛋白(APP)远离细胞中被裂解的区域，产生潜在有毒的副产物淀粉样蛋白- β，这被认为是导致阿尔茨海默病的原因之一。

使用基于计算机的虚拟筛选，研究人员鉴定了一种名为药理伴侣的新类化合物，其可以显着增加培养的海马神经元中的回转水平并降低淀粉样蛋白β水平，而没有明显的细胞毒性。该研究今天发表于自然化学生物学的在线版。

“我们的发现确定了一类新的药理学药物，这些药物旨在通过针对细胞生物学中的缺陷而不是分子生物学中的缺陷来治疗神经疾病，”神经病学鲍里斯和罗斯卡茨教授、医学博士斯科特·斯莫尔说。CUMC陶博阿尔茨海默病与大脑衰老研究所阿尔茨海默病研究中心主任，论文资深作者。“这种方法可能被证明比传统的针对单一蛋白质的神经疾病治疗更安全、更有效。”

2005年，小博士和他的同事们表明，逆风患者患有阿尔茨海默病患者的脑子。在培养的神经元中，它们表明减少回转水平升高淀粉样蛋白β水平，同时增加回力水平具有相反的效果。三年后，他表明减少回力器在动物模型中具有相同的效果，这些变化导致阿尔茨海默氏症状。在帕金森病中也已经观察到了转换异常。

在科学会议上讨论,小博士和文章的第二作者Gregory a . Petsko DPhil,亚瑟j .马洪Feil家族神经病学和神经科学教授大脑和思维研究所的主任兼Appel海伦和罗伯特·阿尔茨海默病研究所威尔康奈尔医学院,和达格玛吊环,博士,布兰代斯大学(Brandeis University)生物化学系和罗森斯蒂尔基础医学科学研究中心(Rosenstiel Basic Medical Sciences Research Center)的哈罗德和伯尼斯·戴维斯(Harold and Bernice Davis)教授开始思考是否有一种方法可以稳定逆转录酶(即防止其降解)并增强其功能。佩茨科博士说:“大自然很久以前就发现，保护蛋白质结构是有益的。”“我们只是在学习如何从药理学上做到这一点。”

其他研究人员已经确定了逆转录酶的三维结构。Ringe博士说:“我们的挑战是找到能够结合逆转录酶的弱点并稳定整个蛋白质复合物的小分子或药理学伴侣。”

这是通过计算机化的虚拟，或在硅中完成的，筛选已知的化合物，模拟化合物如何与转换蛋白质复合物停靠的方式。（在常规筛选中，物理测试化合物以查看它们是否与预期的目标，昂贵的级联和较长的过程相互作用。）筛选鉴定了100个潜在的回流稳定的候选，其中24个表现出特定的承诺。其中，发现一种称为R55的化合物，在对复合物进行热应激时显着提高了回报器的稳定性。

然后，研究人员观察了R55如何影响海马体的神经元，海马体是涉及学习和记忆的关键大脑结构。“人们担心这种化合物是有毒的，”该研究的主要作者、CUMC临床病理学和细胞生物学助理教授迭戈·伯曼(Diego Berman)博士说。“但在细胞培养中发现，R55在小鼠神经元中相对无毒。”

更重要的是，随后的实验表明，该化合物显著提高了从健康小鼠和阿尔茨海默病小鼠模型中培养的神经元的逆转录酶水平，降低了β淀粉样蛋白水平。研究人员目前正在实际的小鼠模型中测试R55的临床效果。

“这种特殊化合物将持续的赔率低，但本文提供了用于药物药理学伴侣的功效原理的证据，”彼得科博士说。“在我们测试R55的同时，我们将在寻找更有效的化合物的希望中开发化学类似物。”

研究人员已经确定了一类新的化合物——药理学伴侣——可以稳定逆转录酶蛋白复合物(蓝色和橙色的结构显示了复合物的一部分)。逆转录酶在防止淀粉样蛋白前体被切割和产生有毒的副产物淀粉样蛋白方面起着至关重要的作用，这有助于阿尔茨海默病的发展。研究发现，当名为R55(多色分子)的伴侣被添加到细胞培养的神经元中，它与逆转录酶结合并稳定下来，增加逆转录酶的水平，降低淀粉样蛋白的水平．图片来源:哥伦比亚大学医学中心Scott A. Small医学博士的自然化学生物学和实验室

这篇论文的标题是“药理伴侣稳定逆转录剂限制APP处理”。其他作者包括Vincent J. Mecozzi(布兰代斯大学)、Sabrina Simoes (CUMC)、Chris Vetanovetz(CUMC)、Mehraj R. Awal(布兰代斯大学)、Vivek M. Patel (CUMC)、andRemy T. Schneider (CUMC)。

作者声明没有经济或其他利益冲突。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(AG025161.），阿尔茨海默氏症协会，美国国家癌症研究所，生物科学Medkoo的富达生物科技研究计划中，麦克奈特捐赠为神经科学，埃里森医学基金会和戈特利布家庭基金会的发展治疗计划。

哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究方面具有国际领先地位;医疗卫生科学教育;和病人护理。医疗中心培养未来的领导者，包括内科医生和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的专门工作，艺术与科学研究生院的生物医学部门，以及联合研究中心和机构。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是东北地区最大的教员医疗实践之一。有关更多信息，请访问cumc.columbia.edu或ColumbiaDoctors.org.．

海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)使用多学科方法研究痴呆症的原因，并开发预防和治疗方法。临床医生和基础研究人员之间的密切合作使阿佩尔研究所能够将发现从实验室带到床边，然后再返回，从患者以及细胞和动物疾病模型中学习。它的座右铭“不遗余力”反映了它的使命:尽一切可能使人类摆脱神经退行性疾病的祸害。阿佩尔研究所是威尔康奈尔大学费尔家族大脑和思维研究所的一部分。有关更多信息，请访问http://brainandmind.weill.cornell.edu．

威尔康奈尔医学院康奈尔大学的医学院位于纽约市，致力于卓越的研究，教学，患者护理以及本地，国家和全球的艺术和科学的进步。Weill Cornell Medical College的医生和科学家从事卧板到床边的尖端研究，旨在在健康和疾病中解锁人体的奥秘，旨在开发新的治疗和预防策略。在对全球健康和教育的承诺中，威尔康奈尔在卡塔尔，坦桑尼亚，海地，巴西，奥地利和土耳其等地方都有很强的存在。通过卡塔尔历史悠久的威尔康奈尔医学院，医学院是美国的第一个，为海外提供的M.D。Weill Cornell is the birthplace of many medical advances — including the development of the Pap test for cervical cancer, the synthesis of penicillin, the first successful embryo-biopsy pregnancy and birth in the U.S., the first clinical trial of gene therapy for Parkinson’s disease, and most recently, the world’s first successful use of deep brain stimulation to treat a minimally conscious brain-injured patient. Weill Cornell Medical College is affiliated with NewYork-Presbyterian Hospital, where its faculty provides comprehensive patient care at NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center. The Medical College is also affiliated with Houston Methodist. For more information, visitweill.cornell.edu.．

对布兰代斯大学自1948年成立以来，布兰迪斯大学一直以卓越的学术成就为特色，是美国最年轻的私立研究型大学之一，也是美国唯一一所由犹太人赞助的非宗教学院或大学。Brandeis以美国最高法院已故大法官Louis Dembitz Brandeis的名字命名，它结合了世界级研究机构的师资和资源，以及小型文理学院的亲密和个人关注。布兰代斯大学因其杰出的学者和学生群体而受到认可，他们团结在一起，对知识的热情追求和对社会公正的坚定承诺。