癌症的临床试验，一次一个病人

媒体问:卡琳Eskenazi, 212-305-3900,ket2116@cumc.columbia.edu

如需进一步了解Califano博士的研究，请与Kristin Beiswenger联系kmb2237@cumc.columbia.edu或访问Califano实验室网站．要了解临床试验，请访问http://www.hiccc.columbia.edu/clinical-trials/或临床试验gov．

纽约，纽约(2013年7月15日)-哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员正在开发一种癌症临床试验的新方法，即每次设计和测试一名患者的治疗方法。患者的肿瘤是“反向工程”，以确定其独特的遗传特征，并确定现有的美国食品和药物管理局(FDA)批准的靶向药物。

而不是集中在通常的突变基因,只有一小部分可以用于指导成功的治疗策略,该方法分析细胞的监管逻辑来识别基因和基因对生存至关重要的肿瘤但不正常细胞的关键。fda批准的抑制这些基因的药物，然后在病人肿瘤的小鼠模型上进行测试，如果成功，将被认为是潜在的治疗药物，从床边到实验，然后再回来大约需要6到9个月的时间。

首席研究员Andrea Califano博士，化学系统生物学Clyde和Helen Wu教授，CUMC新中心主席说:“我们正在采取一种非常不同的方法来为单个癌症患者量身定制治疗。系统生物学系(见下文)。“如果我们对这种疾病了解了一件事，那就是它在患者之间和患者个体之间都有巨大的异质性。当我们期望具有相同肿瘤亚型的不同患者或同一肿瘤内的不同细胞对一种治疗有相同的反应时，我们做了一个巨大的简化。然而，目前的临床研究就是这样进行的。为了解决这个问题，我们正试图了解肿瘤是如何一次调控一个肿瘤的。最终，我们希望能够不以个体为基础，而是基于癌症细胞机制的共同弱点来治疗患者，而基因突变只是间接证据。基因改变显然是肿瘤发生的原因，但分子网络中的控制点可能是更好的治疗靶点。”

Califano博士和他的同事们目前正在一些胃和神经内分泌肿瘤患者身上测试这种个体化的癌症治疗方法。基于他们从这些“N-of-1”研究中学到的知识，他们正在设计一项新的临床试验方案，以研究约30-40名对传统治疗无效的胰腺、胃、神经内分泌和其他肿瘤患者。(在临床试验中，N指的是参与研究的患者人数。)虽然目前的试验不再开放登记，但新的试验将在未来一到两年开放登记;相关信息将发布在本新闻稿开头列出的网站上。

卡利法诺博士表示，n -1方法颠覆了传统的临床试验模式，即在一组有类似症状的患者中测试一种化合物。如果某一特定症状的患者中有很高比例的人反应积极，研究人员可以预测，未来也会有类似比例的人这样做。然而，在一项研究中，为什么有些患者有反应而另一些患者没有反应，人们知之甚少。而且，许多最初有反应的癌症患者后来复发，不再有反应。如果N-of-1方法成功，临床试验可能设计为从可用的fda批准的单独或联合使用的药物工具包中确定癌症患者的最佳治疗方法。

卡利法诺博士说:“我们对病人的肿瘤进行逆向工程，就像你会发现一个未知的机器不再正常工作一样。”“我们分析从单个肿瘤DNA和RNA序列使用系统生物学工具,包括需要超级计算机的计算模型,了解肿瘤细胞如何监管和识别关键的“瓶颈”或“主调节器”基因——也就是说,关键基因的活动来维持肿瘤是必要的。例如，与安东尼奥Iavarone和安娜Lasorella，我们证明了两种基因，CEBPB和STAT3的联合活性对于最具侵略性的胶质母细胞瘤的生存能力是必需的，而对于正常细胞则不是，即使这两种基因在这些肿瘤中没有突变[请注意]点击这里阅读关于这项研究的新闻稿]。从那时起，我们在许多其他类型的肿瘤中发现了具有几乎相同属性的相似主调控基因。”

一旦确定了患者个体肿瘤的机制，下一步就是测试少量fda批准的合适药物，首先是在实验室培养，然后是在“老鼠替身”中——要么是现有的与病人的肿瘤非常吻合的老鼠模型，要么是将病人的肿瘤组织植入老鼠体内制成的模型——这样药物就可以在体内进行测试。在小鼠模型中有效的药物，单独或联合使用，将被视为患者的治疗选择。整个过程需要一个庞大的专家团队:分子肿瘤学家、病理学家、遗传学家、系统生物学家、药理学家和临床医生共同努力，解决癌症患者的个体分子之谜。

当一种药物有效时，研究人员希望其他肿瘤具有相同主调控因子的患者也能使用同一种药物治疗，将获益从一个患者扩大到多个患者。研究人员希望通过靶向癌细胞特有的途径来减少不希望的毒性效应。

”“自从完成了人类基因组计划在2003年，人们越来越清楚地认识到，大多数表型——生物体的可观察特征——不是单个基因或孤立事件的结果。相反，它们是在一个复杂的细胞调节逻辑的控制下，由数千个分子成分相互作用而产生的。如果这种调节被打乱——例如，通过一系列遗传和表观遗传因素，如突变、感染和炎症——由此产生的一系列事件可能导致疾病。生物学家面临的挑战是了解一个特定系统的所有组成部分——细胞、蛋白质、基因和影响基因的表观遗传因素——如何共同作用，产生特定的表型，从而确定可能被药物靶向的疾病的主要调控因子。有趣的是，我们通过实验验证的主要调控因子中，很少有是直接通过基因或表观基因改变的。这表明，我们最终想要靶向治疗癌症的基因可能与引发癌症的基因不同。”

新系统生物学系

CUMC致力于用这种方法来理解生物系统的一个标志是它新成立的系统生物学系，世界上最大的系之一。系统生物学是一门新兴学科，它利用生物学、遗传学、数学、计算机科学、物理学、化学和其他领域的原理来发现和模拟生物系统内部的复杂相互作用。当系统生物学家使用这些方法来识别导致疾病的分子系统水平的变化时，他们希望获得的知识将导致新的治疗和治愈方法的开发。

的系统生物学系目前有26名教职员工，其中约一半在本系任职。尽管有几个位于哥伦比亚大学晨边校区，但大多数都设在CUMC。

该部门将监督和加强CUMC的工作计算生物学与生物信息学中心(C2B2)和基因组和细胞网络多尺度分析中心，以及哥伦比亚基因组中心(Judith P. Sulzberger基因组中心)，包括它的大规模筛选设备和基因组测序和分析设备．

CUMC的研究人员已经利用系统生物学研究的发现:发现癌症中调控基因表达的隐藏网络；开发一个计算工具这使得科学家能够更好地可视化和解释有关癌症和其他疾病的复杂生物数据;查明数以百计的潜在药物靶向饿死癌症；和识别导致精神分裂症的基因网络．

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在一项N-of-1的研究中，哥伦比亚大学的研究人员使用系统生物学技术来分析来自单个患者肿瘤的基因组信息。目标是确定被称为主调控基因(绿圈)的关键基因，这些基因虽然没有突变，但对癌细胞的存活是必要的。主调控因子被驱动基因(黄圈)中的少数患者特异性突变(X符号)异常激活，这些突变在大量患者群体中经常发生。非主调控基因上游的基因突变，称为乘客突变(蓝色圆圈)，对肿瘤没有影响。

图中的箭头显示了基因之间的调节关系，即一个基因如何调节其他下游基因。同一肿瘤的不同患者通常表现出高度不同的驱动基因突变。然而，如果它们的肿瘤表现相似，它们独特的突变模式必须集中在同一个主调控因子上。

蓝色箭头显示异常的基因改变的信号聚集在少数主调节器的基因,进而激活下游复杂的遗传程序实现所需的更多的建立癌症hallmarks-such异常增殖,immunoevasion和规避的程序性细胞死亡。

例如，关闭一些主监管机构，使用一种或多种fda批准的药物，可能会阻断癌症突变与癌症存活所需的基因程序之间的沟通途径，导致肿瘤消退。