可以通过骨细胞中的单一突变开始常见的血液癌症

骨细胞中突变的-连环蛋白可能导致高达40%的急性髓系白血病病例。在健康受试者的细胞中(左)，-连环蛋白(红点)位于细胞的外边缘。在大约40%的AML患者(右)中，异常的-连环蛋白(红点)进入细胞内部;在小鼠模型中，这种运动使致癌的变化进入运动状态。

纽约(2014年1月21日)-急性髓系白血病(AML)是一种血癌，但对许多患者来说，这种癌症可能源于一个不寻常的来源:他们的骨细胞突变。

在今天发表于本质上的研究中，哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员发现，骨细胞中的突变称为成骨细胞，该骨细胞构建新骨，导致小鼠的AML。在近40％的AML或髓细胞转化综合征（MDS）的患者中发现了突变，其作为研究的一部分进行检查的前体病症。

研究人员使用了一种可以阻断成骨细胞突变影响的药物，从而能够阻止小鼠白血病血细胞的产生，这表明一种类似的药物可能会使大部分AML和MDS患者受益。

“如果这种突变在人类的同样的作用，我们的研究表明我们可以通过药物或抗体进行干预的实际方法。这项研究的牵头调查员Stavroula Kousteni，Phd，医学与生理学医学和Chimichysics在CUMC医学和细胞生物物理学副教授表示，这可能会给我们一个很少可固化的疾病的工具。

“这篇论文涉及了双向转化研究的核心，因为它代表了机构之间以及临床医生和基础科学家之间的合作，”CUMC MDS中心主任、该研究的合著者Azra Raza医学博士说。“Kousteni实验室观察到，影响小鼠骨髓微环境细胞b-catenin的突变可导致白血病。来自Memorial Sloan-Kettering和CUMC的临床医生随后从他们的组织库中提取MDS和AML患者的骨髓样本，以确认在一个患者子集中存在类似的途径。这一极其重要的观察结果为使用非化疗方法治疗这些可怕的疾病开启了新的可能性。”

AML是成人中最常见的白血病类型之一，每年在美国诊断患有约15,000例。这种疾病迅速进行了进展，诊断后三年只存活约25％。MDS是一组血液疾病，每年诊断为约10,000人。许多人都有MDS最终发展AML。

成骨细胞β -连环蛋白基因突变导致小鼠急性髓细胞白血病

在目前的研究中，KOSSTENI博士和同事们研究了患有严重血液异常后不久的小鼠菌株。他们发现，与AML相同的疾病是由动物成骨细胞中β-连环蛋白基因的突变引起的。

这种突变通过一系列事件导致相邻的骨髓干细胞发生癌症。首先，突变的-连环蛋白从成骨细胞外部的正常位置移动到细胞核，在那里它开始产生一种叫做锯齿蛋白的蛋白质。

然后将jagged1蛋白质运送到骨蛋白的外膜上，在那里它们可以与缺口蛋白结合 - 它激活信号通路 - 在相邻的骨髓干细胞上。当发生这种情况时，缺口透射骨髓干细胞内的信号，最终将细胞转化为白血病。

当他们看着来自AML和MDS患者的细胞时，研究人员在38％的患者中记录了β-catenin，Jagged1和Notch信号的类似变化。

“以前的研究表明，成骨细胞和白血病爆炸互相沟通，”纪念斯隆 - 凯特癌症中心的研究和白血病临床医生的共同作者Ellin Berman说。“这项研究是第一个澄清可能发生的事情。”

N癌症治疗的概念

这项研究首次表明，一个细胞的突变不仅会影响附近的癌细胞，还会导致另一种细胞的癌症。通过靶向附近的细胞来治疗癌症是癌症治疗中的一个新概念，Kousteni博士说。“你是在通过靶向不变的细胞来治疗癌症，而不是追逐不断变异和变化的癌细胞。

“在AML中，瞄准Jagged1可能会阻止创造新的恶性细胞;它可能与细胞毒性治疗组合使用。第一种药物会妨碍新的恶性细胞的出现;第二个将消除现有的。

“这篇论文中的发现对我们的患者有着至关重要的意义，”哥伦比亚大学医学助理教授、该研究的合著者悉达多·慕克吉(Siddhartha Mukherjee)医学博士说。“我们有越来越多的靶向和杀死癌细胞的药物设备。但如果癌症是由于细胞和环境之间的相互作用引起的，我们也可以针对环境进行研究。事实上，癌症的“微环境”可能更容易接受药物治疗，因为它可能不太容易发生变异。在哥伦比亚的MDS中心，除了癌细胞外，我们还储存了这种癌症微环境的组织样本。我们希望释放目前部署在癌细胞上的所有资源，以了解和瞄准癌症微环境，即癌症生长的‘家’。”

博士。KOSSTENI，RAZA和MUKHERJEE是的赫伯特·欧文综合癌症中心．

这篇论文的标题是“激活β-catenin突变在成骨细胞中诱导白血病发生”。其他作者是Aruna Kode (CUMC)， John S. Manavalan (CUMC)， Ioanna Mosialou (CUMC)， Govind Bhagat (CUMC)， Chozha V. Rathinam (CUMC)， Na Luo (CUMC)， Hossein Khiabanian (CUMC)， Albert Lee (CUMC)， Vundavalli V. Murty (CUMC)， Richard Friedman (CUMC)， Andrea Brum (CUMC和Eramus MC，荷兰)，David Park(斯隆-凯特琳癌症中心)、Naomi Galili (CUMC)、Siddhartha Mukherjee (CUMC)、Julie Teruya-Feldstein(斯隆-凯特琳癌症中心)、Azra Raza (CUMC)和Raul Rabadan (CUMC)。

该研究得到了国家卫生研究院的支持（NIAMS：R01AR054447和R01AR055931和NIA: P01 AG032959)和血液肿瘤学部门，纪念斯隆-凯特琳癌症中心，纽约。

KOSSTENI博士目前正与辉瑞公司合作，开发一种药物以阻止骨质细胞突变的影响。作者宣布没有额外的财务或其他利益冲突。

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