不同的自闭症突变导致不同的疾病结果

纽约，纽约(2014年12月22日)——自闭症患者的症状范围很广，没有两个人的行为类型和严重程度相同。现在，对数百名患者和近1000个基因的大规模分析已经开始揭示特征的多样性如何可以追溯到患者基因突变的差异。这项研究由哥伦比亚大学医学中心的研究人员进行，发表在12月22日的《自然神经科学》杂志上。

自闭症研究人员已经确定了数百个基因，这些基因突变时可能会增加患自闭症谱系障碍(ASD)的风险。自闭症谱系障碍患者之间的大部分变异被认为源于潜在基因变化的多样性，包括特定基因突变和突变的严重程度。

“如果我们能够了解不同的突变是如何导致ASD的不同特征的，我们可能能够使用患者的基因档案来开发准确的诊断和预后工具，甚至个性化治疗，”哥伦比亚大学内科和外科医生学院系统生物学和生物医学信息学副教授、资深作者Dennis Vitkup博士说。

为了调查基因突变和自闭症特征之间的联系，Vitkup博士和哥伦比亚大学研究生团队(Jonathan Chang, Sarah R. Gilman和Andrew H. Chiang)分析了来自Simons Simplex收藏的数百名ASD患者的遗传和临床数据。

自闭症患者的智商和性别差异受突变严重程度的影响

研究小组发现，破坏性更强的基因突变通常会导致更糟糕的疾病结果。“看起来，高智商自闭症患者通常是由较温和的突变引发的，”维卡普博士说。

低语言或非语言智商的患者通常在大脑中更活跃的基因发生突变。高智商的人不太可能发生完全关闭基因的突变。相反，只部分损害大脑正常基因功能的突变似乎主要与高功能自闭症病例有关。

自闭症的性别差异也可以追溯到个体突变的基因类型。虽然ASD在男性中更常见，但患有ASD的女性更有可能处于谱系的严重一端。

哥伦比亚大学的研究人员发现，女性突变的基因在整个大脑中比男性突变的基因更活跃。在女孩身上发现的极具破坏性的ASD突变，其基因的活跃程度几乎是正常大脑中典型基因的两倍。

“这些模式与存在保护女性的机制的观点是一致的，”维卡普博士说。“大多数情况下，只有当突变击中高度活跃的基因时，我们才会在女性身上看到症状。考虑到男性和女性大脑基因活动的固有差异通常在百分之几的数量级上，这些发现是相当了不起的。”

自闭症突变会破坏大脑中的多种细胞类型

自闭症患者的行为变化也可能源于受影响的脑细胞类型，哥伦比亚大学的研究人员已经迈出了第一步，确定大脑中哪些细胞类型最受自闭症突变的影响。

研究小组通过观察小鼠大脑中数十种类似细胞类型中自闭症相关基因的正常活动，确定了这些细胞。分析表明，整个大脑中许多不同类型的神经元都受到自闭症基因突变的影响。

“最终所有自闭症突变都会汇聚到单一类型的神经元或单一大脑区域的想法，并不是我们在数据中看到的，”维卡普博士说。“相反，自闭症突变通常同时影响大脑的多个区域。”

然而，某些神经元似乎比其他神经元受到的影响更大。哥伦比亚大学的研究人员在皮质和纹状体神经元中发现了强烈的影响，这些神经元形成了一个回路，控制重复的运动和行为，比如摇晃、坚持相同，以及限制性的兴趣，这些在自闭症谱系障碍患者中很常见。

“关于自闭症涉及的神经元和回路的类型有很多假设，但通过使用无偏倚的全基因组方法，就像这项研究中使用的方法，人们可以了解哪些神经元是最重要的，并解释我们在自闭症谱系障碍患者身上看到的核心特征，”Vitkup博士说。

他说，了解自闭症的下一步是识别相关的回路。“在过去的五年里已经取得了巨大的进展:我们和我们的同事现在已经确定了多个受影响的基因，我们正在就基因如何在生物网络中共同工作达成共识。现在，基于受影响的基因，我们正在识别受影响的细胞类型和大脑回路，并试图将它们与个别患者的疾病结果联系起来。”