修复漏血脑屏障可能有助于治疗多发性硬化

在多发性硬化症中，免疫细胞会突破血脑屏障攻击神经细胞。

新的视频片段现在揭示了这些细胞突破这一屏障的路径——一些细胞通过屏障中的薄弱点，而另一些细胞则以微小颗粒穿过构成这一屏障的细胞，并为科学家提供了如何阻止细胞进入大脑的思路。

在健康的中枢神经系统中，血脑屏障是由一层紧密排列在血管上的内皮细胞构成的，防止血液中循环的病毒和毒素滑入大脑和/或脊髓。在多发性硬化患者中，这种屏障变得更加多孔，免疫细胞滑过并攻击包围神经细胞的髓鞘。

哥伦比亚大学病理学和细胞生物学(神经学和药理学)助理教授Dritan Agalliu博士使用新的显微镜技术，使研究人员能够可视化活小鼠脊髓中内皮细胞之间的接触，在与多发性硬化症相似的小鼠品系中检测了屏障内皮细胞之间的接触点。

“我们发现的第一件事是内皮细胞之间的接触，即所谓的紧密连接，在我们看到任何临床表现之前，在多发性硬化的过程中很早就被破坏了，”Agalliu博士说，他的发现发表在细胞报告. “这是第一次在活的有机体内血脑屏障功能障碍是该病早期和显著特征的证据。”

阿加利乌博士还发现，免疫细胞能够利用松散的连接穿过屏障进入大脑。一种类型的免疫细胞，Th17，通过松散的细胞连接滑过，而另一种免疫细胞，Th1，通过小泡穿过内皮细胞，释放到中枢神经系统。在缺乏这些特殊囊泡的小鼠中，在MS小鼠的中枢神经系统中发现了少量Th1细胞，从而减轻了其症状。

阿加柳博士说:“收紧松散的连接点，并针对穿过受损血脑屏障的运输系统，可能会阻止两种类型的免疫细胞进入神经系统，减少或阻止疾病进展。”

阿加柳博士的团队已经确定了一种修复多发性硬化症血脑屏障的方法美国国家科学院院刊，他们发现Wnt信号对血脑屏障的形成非常重要，通过减少运输Th1淋巴细胞的囊泡数量和阻断允许免疫细胞与血管结合的蛋白质表达，可以部分恢复MS中的血脑屏障功能。然而，实验也揭示了Wnt信号单独不足以恢复MS小鼠内皮细胞之间受损的连接。

在本月出版的一项后续研究中神经元阿加柳博士的团队发现，在血视网膜屏障(血脑屏障的近亲)的发育过程中，内皮细胞会产生大量的Wnt抑制剂Apcdd1。在小鼠中消除抑制剂导致屏障过早形成，增加Apcdd1延迟屏障的发展。他们还发现，Apcdd1在人类和小鼠MS中有一个渗漏屏障的血管中表达。

“如果我们能够消除Apcdd1，我们可能能够增加内皮细胞的Wnt活性，并完全修复MS等疾病中受损的屏障，”Agalliu博士说。

阿加利乌博士说：“目前许多MS疗法只针对免疫系统，虽然这可能有助于缓解症状，但不会阻止疾病的进展，因为其他炎症因子仍会通过屏障进入大脑，引发一系列独立于t细胞的病理学。这些新研究表明，我们需要关注血管功能和免疫功能，以便在未来有效治疗MS。”

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细胞报告研究的标题是“自身免疫性神经炎症中血脑屏障处Th1细胞浸润需要小泡蛋白1，而不是紧密连接重塑．"

其他作者：莎拉E。Lutz（CUIMC和芝加哥伊利诺伊大学），Julian R.史密斯（CUIMC）和金大焕、卡尔·V.L·奥尔森、凯尔·艾尔弗森、詹妮弗·M。贝茨和苏尼尔P。甘地（尔湾加利福尼亚大学）。

这项研究得到了国家卫生研究院的支持(R01 HL116995,R56 MH109987,R01 MH112849,P30 CA62203，及S10 RR027050); 国家多发性硬化症协会（RG4673A1/1和FG2035-A-1）；莱杜克基金会；约翰·卡斯尔送给哥伦比亚大学神经内科中风科的礼物；加州大学欧文分校本科生研究机会奖学金；塞尔学者奖；还有克林根斯坦奖学金。