复古：模糊的蛋白质复合体为阿尔茨海默氏症的调查人员提供新的线索
11月是全国阿尔茨海默病的意识月。本文最初发布于2014年P＆S年度报告。
安德里亚•克劳福德
哥伦比亚神经科医生Scott Small，MD，在相对未知的细胞迹线上很热
component known as retromer and sure he was on to something big—the molecular engine underlying the pathologies at the core of Alzheimer’s devastating symptoms—when a journalist investigating the root causes of dementia visited the Small lab in 2006. “I think that if you come back here in five years,” he told the reporter, “we’ll have drugs for retromer dysfunction.”
斯莫尔博士在2014年4月发表在《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上的一篇论文中，揭示了一种反转录酶的“药物伴侣”，这是一种晦涩的蛋白质复合物，在细胞内运输过程中起着交换中心的作用。这一发现来自于长达10年的合作，为阿尔茨海默病和帕金森病的靶向治疗提供了可能。在这一突破的报告中，《科学》(Science)杂志指出，虽然斯莫尔博士发表的工作迄今为止只在细胞中进行，“但新的结果还是让阿尔茨海默病领域的一些资深人士印象深刻。”
对于哥伦比亚大学的研究人员来说，这是一个令人兴奋的领导——而且是从两个方向出现的。Richard Mayeux，医学博士，陶博阿尔茨海默病和衰老大脑研究所的创始联合主任，花了十多年的时间编纂阿尔茨海默病家族的基因记录。Mayeux博士是一个国际团队的成员，该团队已经确定了约25个与晚发型阿尔茨海默病有关的基因;许多还参与了逆转录酶的功能。对于任何接触过这种难以治愈的疾病的人来说，这也是一个激动人心的开端。这种疾病影响着大约500万美国人。随着人口老龄化，这一数字正在急剧增长;去年，这种疾病造成了2100亿美元的医疗费用。
当研究人员和公众相似的情绪变暗时，颠簸的突破是在全国各地的一些大规模药物失败的时候提出了关于导致阿尔茨海默病的基本假设的问题。但那种黑暗的情绪并不普遍。Taub科学家的调查揭开了疾病开始的地方，它如何传播，以及什么基因与之相关。今年，用于回报器的药物发现程序通过在动物模型中测试疗效和安全性来进入临床前阶段。总而言之，P＆S研究人员在疾病中，促进了一种新的了解，并提高了治疗可能在视线中的期望。
1906年,在一个女人的大脑解剖曾遭受严重痴呆、阿尔茨海默看到德国医生淀粉样β蛋白peptide-a-beta科学家调查周围形成神经元在致密块称为斑块和神经纤维缠结,τ蛋白的病态扭曲,建立在神经细胞。20世纪80年代，科学家发现a-beta是淀粉样前体蛋白(APP)的副产物，APP和tau蛋白一样，是组织稳定和细胞生物学的重要蛋白质，因此对人类健康至关重要。迈克尔Shelanski,医学博士,教授Delafield病理学和细胞生物学、病理学和细胞生物学,和创始陶布研究所的主任,说:“事实证明,在阿尔茨海默病,尽我们所知,许多蛋白质,是我们的好朋友有了邪恶的角色。第一个问题是“为什么?”第二个问题是，“我们能做些什么让它们恢复正常功能?”’”
解决谢兰斯基博士第一个问题的主要理论出现在20世纪90年代，当时科学家发现了一种引发早发型阿尔茨海默病(一种罕见的阿尔茨海默病)的基因突变。突变导致APP过度生产。基于这一发现，1992年，科学家们提出了淀粉样蛋白假说:淀粉样蛋白斑块的积累是疾病的根源。
“淀粉样蛋白假说受到打击的原因有很多，”斯莫尔博士说。他是鲍里斯和罗斯·卡茨(Boris and Rose Katz)神经学教授，哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心(Columbia 's Alzheimer 's Disease Research Center)主任。“合理的方法包括一些观察结果。”首先是数百种用于清除斑块的药物的失败;第二，阿尔茨海默氏症患者大脑中斑块密度最高的区域并不是功能障碍最高的区域。
尽管如此，他说，这个假设是合理的，即使不完美。APP被错误处理时，最终会被分解成多个片段，最后的片段是a-beta。越来越明显的是，防止APP分割这些片段是关键。斯莫尔博士说:“越来越多的证据表明，中间的碎片可能同样有毒。”在这种情况下，如果你只清除淀粉样斑块，“你已经清除了烟雾，但火焰仍在燃烧。”
燃烧的火焰似乎在核内体中，核内体是细胞内的一个细胞器，充当运输中心，引导蛋白质在细胞目的地之间的路线。两种主要途径是分泌途径和降解途径。蛋白质可以通过高尔基体回收到细胞表面，在细胞外分泌或被送到溶酶体(细胞的垃圾桶)被降解。
回报器是内体对高尔基途径的关键组分，包装细胞的蛋白质和脂质的货物，从而在蛋白质如何对细胞表面进行分类和运输的作用。当小博士第一个第一个十年前发现了回报者时，他说：“我绝对不知道它。但读一切都没有难以阅读，因为没有太多阅读。“1998年由剑桥大学科学家在酵母中发现了回报仪，并在2004年博士遇到了一年的哺乳动物细胞。
当时，小学研究博士专注于确定阿尔茨海默的开始。使用新开发的FMRI技术来映像生物患者的大脑，他确认了第一次建议的后期 - 敌人皮质是疾病起源的网站。“你可能会从后期的研究中绝望，”小博士说，2013年12月的自然界中的纸质造成的案例更确切地说，在Entorlinal Cortex的损害开始时，为什么它开始在那里，以及它如何传播。“据说，更重要的是识别一个相对不受阿尔茨海默的邻近区域，”他说。是什么所做的，不受影响的区域不同的是其更高水平的回力。
斯莫尔博士在阿尔茨海默病的发病区域发现了低水平的逆转录酶后，他假设当蛋白质复合体发生故障时，它会减缓APP通过核内体的运动——在阿尔茨海默病中，核内体通常会扩大——然后在核内体中分解成有害的淀粉样蛋白- β。斯莫尔博士说:“APP的处理过程发生在核内体中，所以我们的目标是让APP快速流动。”“当逆转录酶相关蛋白有缺陷时，APP在核内体中的停留时间比它应该停留的时间要长——甚至过长了几毫秒——它就在那里遇到了开始裂解它的酶。”
斯莫尔博士和P&S的一组合作者将这一见解带到实验室，在那里他们进行了更深入的研究。他与Taub研究所的病理学和细胞生物学副教授Tae-Wan Kim博士合作，证明了逆转录酶在细胞培养中app核内体过程中的作用。与病理和细胞生物学(精神病学和陶博研究所)教授Karen Duff博士和病理和细胞生物学和神经科学助理教授Brian McCabe博士一起，他记录了动物模型中的途径。然后，在斯莫尔博士所说的“最强大的实验，大自然母亲的实验”中，梅耶博士发现了老年痴呆症患者SORL1中的遗传变异。SORL1通过调节逆转录酶来编码APP在细胞中的运输。斯莫尔博士说:“我认为这个领域现在可以轻松地得出结论，逆转录酶途径在晚发性阿尔茨海默病中起致病作用。”
大约十年前，梅耶博士开始从美国各地有多名成员患有晚发型阿尔茨海默氏症的家庭中收集数据。科学家已经确定了这种疾病早期发病的风险因素基因，这种疾病只占患者的1%。“对于一种常见疾病，可能涉及不止一个基因，所以你必须有足够大的样本来检测所有的基因，即使它们可能影响很小，”Mayeux博士说。他是Sergievsky中心和Taub研究所的Gertrude H. Sergievsky神经病学、精神病学和流行病学教授，神经病学主席，Sergievsky中心主任，Taub研究所联合主任。他与其他机构合作，收集了1600个家庭的DNA数据，并从一开始就允许任何合格的科学家访问这些数据。随后,联邦政府要求马斯博士和其他家庭设计一个项目的数据,现在被称为阿尔茨海默病测序项目序列大量的个人,希望通过识别疾病的遗传基础,科学家们可能开始看到DNA如何适应。
“这种方法的限制是你基本上得到了基因附近的信号，但它可能不会告诉你这个基因有什么问题，”Mayeux博士说。一组Taub科学家现在正在尝试识别突变的25个已知基因进行靶向测序。“我无法想象每个人都是因果的，”他说。“我的猜测是他们在协作途径上工作，到目前为止它看起来可能有三个主要的途径。”除了与回报函数相关的基因外，另一个可能的罪魁祸首是脑大脑中局部炎症过程中涉及的途径。三分之一与脂质运输有关。
“It is thought that some of these mutations just don’t give you enough SORL protein for retromer to actually perform its task, but there must be a half dozen genes that are all part of that family, and they all act about the same way,” Dr. Mayeux says. “Why do you need a half dozen? No one knows yet, but it’s a very interesting story and once we start defining these things, we’ll have a much better idea of how to treat the condition.”
斯莫尔博士说，陶博的研究人员的工作“似乎像拼图一样拼凑在一起”。“基本上，它告诉我们的是，如果核内体是问题所在，让我们开始考虑开发药物来解决它。”在《自然化学生物学》的论文中，Small博士和他的合著者表明，他们开发的药理学“伴侣”增加了逆转录酶蛋白的水平，使APP远离核内体，并减少了APP向淀粉样蛋白的转化。
对阿尔茨海默病中蛋白质加工功能的阐明，对于完善淀粉样蛋白是该疾病的关键驱动因素这一长期假设具有重要意义。“早发突变的人会产生太多淀粉样蛋白，这是众所周知的事实，”Mayeux博士说。“停止生产过剩”对早发性疾病很重要。它在晚发性疾病中也可能很重要，尽管在晚发性疾病中这些基因不会产生太多淀粉样蛋白。但他们不清除，随着时间的推移，情况也会变得同样糟糕。”
P&S的一项新的基因图谱研究将调查早期和晚期发病形式之间的差异。哥伦比亚大学是全球18个参与显性遗传阿尔茨海默病网络研究的中心之一，该研究旨在识别未受影响的早发突变患者。该团队刚刚完成了一项生物标记物的研究，并开始了一项临床试验，为这些患者接种疫苗或给他们注射防止淀粉样蛋白沉积在他们的大脑中。另一项研究涉及那些有疾病证据的人，他们的PET扫描显示淀粉样蛋白沉积，但没有症状;他们将被随机分配接种疫苗。
“我们知道，根据这里和其他地方的研究，人们的大脑在出现任何症状前10到15年就开始出现病理变化，”Mayeux博士说。在这方面，阿尔茨海默病与其他慢性疾病(如动脉粥样硬化)没有什么不同，后者导致中风或心脏事件的过程是在一段较长的时间内发展的。他说，晚发性阿尔茨海默氏症通常要到80多岁才会发生，所以及早发现这种疾病，并将其发展减缓哪怕几年，都将是革命性的。“如果你能让人们再过上5到10年高质量的生活，那将是一个很好的结果。”
专家们离为病人提供这样的服务还有多远?斯莫尔博士和他的同事们相信他们已经非常接近了:“我们现在就在我们想要的地方，”他说。在过去的15年里，“我们的目标是了解这种疾病，使我们能够开发出新的疗法。”我们有了新的疗法，现在我们需要看看它们是否有效。”
阅读一项研究斯莫尔博士领导的研究表明，饮食中的可可黄烷醇(可可中发现的天然生物活性物质)可以逆转健康老年人与年龄相关的记忆力衰退。
阅读完整的P＆S年度报告，是一个版本哥伦比亚大学医学杂志,在这里。