发现导致阿尔茨海默病的关键分子途径

编者按:T这篇新闻稿所依据的期刊论文已被撤回，请看此通知. 下文于2013年7月24日发布，仅供参考(2015年6月17日更新）

纽约：最终导致晚发的关键分子途径阿尔茨海默病哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员已经确认了这种疾病最常见的形式。这项结合了系统生物学和细胞生物学工具的研究为阿尔茨海默病的研究提供了一种新的方法，并突出了几个新的潜在药物靶点。这篇论文今天发表在《华尔街日报》上自然．

我们对阿尔茨海默氏症的了解大多来自于对这种罕见、早发、家族(遗传)型疾病的实验室研究。“这些研究为潜在的疾病过程提供了重要的线索，但尚不清楚这些罕见的家族型阿尔茨海默病与常见型阿尔茨海默病的关系，”研究负责人说Asa Abeliovich，医学博士，病理学、细胞生物学和神经学副教授陶博阿尔茨海默病和大脑老化研究所在CUMC。“最重要的是，数十种在家族性疾病小鼠模型中‘有效’的药物，在晚发型阿尔茨海默氏症患者的试验中最终都失败了。这促使我们和其他实验室研究这种常见疾病的机制。”

非家族性阿尔茨海默病是复杂的；它被认为是由遗传和环境风险因素的组合引起的，每一种因素各自都有适度的影响。使用所谓的全基因组关联研究（GWAS）之前的报告已经确定了一些增加阿尔茨海默病可能性的常见基因变异。一个关键目标是了解这些常见的基因变异如何影响阿尔茨海默氏症的可能性。

在目前的研究中，CUMC研究人员确定了将这些遗传风险因素与阿尔茨海默病联系起来的关键分子途径。这项工作将细胞生物学研究与系统生物学工具相结合，系统生物学工具基于对高危人脑中基因表达变化的复杂网络的计算分析。

更具体地说，研究人员首先关注的是一种最重要的基因因素，即APOE4(约三分之一的人体内存在这种基因)，它使人们处于阿尔茨海默病的高风险之中。拥有一个基因变体副本的人患晚发型阿尔茨海默病的风险增加3倍，而拥有两个副本的人患晚发型阿尔茨海默病的风险增加10倍。“在这项研究中，”阿贝洛维奇博士说，“我们最初的问题是:如果我们观察阿尔茨海默病高风险人群的尸检脑组织，是否存在一致的模式?”

令人惊讶的是，即使在没有阿尔茨海默病的情况下，高风险个体(基因中携带APOE4)的脑组织也会出现某些与阿尔茨海默病全面爆发时相似的变化。“因此，我们致力于了解这些似乎将人们置于危险之中的变化。我们考虑的大脑变化是基于‘转录组学’——对大脑中数千个基因表达水平的广泛分子调查。”

利用上述网络分析工具，研究人员确定了12个候选的“主调节因子”，这些因子将载脂蛋白e4与最终导致阿尔茨海默氏症的级联破坏性事件联系起来。随后的细胞生物学研究表明，这些主调控因子中有许多参与了大脑神经元内淀粉样前体蛋白(APP)的加工和运输。APP会产生淀粉样蛋白，这种蛋白会在阿尔茨海默病患者的脑细胞中积累。总而言之，这项工作最终将导致阿尔茨海默氏症高风险的常见基因因素、载脂蛋白e4和疾病病理联系了起来。

在确定的候选“主调控子”中，该团队进一步分析了两个基因，SV2A和RFN219。“我们对SV2A特别感兴趣，因为它是一种常用的抗癫痫药物左乙拉西坦的靶标。这提出了一种治疗策略。但在我们开发左乙拉西坦对有迟发性阿尔茨海默病迹象的患者的临床试验之前，还需要进行更多的研究。”

研究人员评估了SV2A的作用人诱导神经元携带APOE4基因变异的(这些神经元是由阿尔茨海默病高危人群的皮肤成纤维细胞直接转化产生的，使用阿贝利奥维奇实验室开发的技术。）用左乙拉西坦（抑制SV2A）治疗含有APOE4高危基因变体的神经元可减少β淀粉样蛋白的产生。该研究还表明，RFN219似乎在具有APOE4变体的细胞中的APP处理中发挥作用。

“我们的发现表明SV2A和RFN219都是候选药物靶点，”Abeliovich博士说让我们兴奋的是，这些方法可能在治疗常见的非家族性阿尔茨海默病的药物开发中发挥作用。这是一个巨大的挑战。”

论文标题为“整合基因组学鉴定阿尔茨海默病中的载脂蛋白Eɛ4效应子”其他贡献者都是CUMC的成员陶博阿尔茨海默病和大脑老化研究所：Herve Rhinn、Fujita琉球、梁强、陈荣和Joseph H。李。李博士也是中国医学会的会员格特鲁德H。塞尔吉耶夫斯基中心．

作者声明没有财务或其他利益冲突。在接受本论文后，Abeliovich博士获得了UCB，Inc.的一项非相关研究的资助。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(R01AG042317和RO1NS064433)。

####

塔布阿尔茨海默病和大脑老化研究所哥伦比亚大学医学中心（Columbia University Medical Center）是一个多学科小组，该小组在研究人员和临床医生之间建立了联系，以发现阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他与年龄相关的脑疾病的病因，并发现预防和治疗这些疾病的方法。它与格特鲁德H。哥伦比亚大学医学中心的Sergievsky中心由一个基金会于1977年成立，专注于神经系统疾病，并与病理学、细胞生物学和神经学系合作，实现基因分析、分子和细胞研究的无缝集成，并进行临床研究，探索神经系统疾病的各个阶段。有关更多信息，请访问Taub研究所，网址为http://www.cumc.columbia.edu/dept/taub/．

哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究方面提供国际领先地位；医学和健康科学教育；以及病人护理。医疗中心培养未来的领导者，包括许多内科医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士在内科医生和外科医生学院、邮递员公共卫生学院、牙科医学院、护理学院、，艺术和科学研究生院的生物医学系以及相关研究中心和机构。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业所在地，也是东北部最大的医学院之一。有关更多信息，请访问cumc.columbia.edu或columbiadoctors.org．