发现年龄相关性记忆丧失的主要原因

由诺贝尔奖得主Eric R. Kandel医学博士领导的哥伦比亚大学医学中心(CUMC)研究小组发现，海马体中一种名为RbAp48的蛋白质的缺乏是导致年龄相关性记忆丧失的重要因素，而且这种形式的记忆丧失是可逆的。这项在死后人类脑细胞和老鼠身上进行的研究，也提供了最有力的因果证据，证明与年龄有关的记忆丧失和阿尔茨海默病是截然不同的疾病。研究结果今天发表在《科学转化医学》网络版上。

“我们的研究提供了令人信服的证据，证明除了阿尔茨海默症之外，与年龄有关的记忆丧失本身也是一种综合征。除了对记忆障碍的研究、诊断和治疗的影响之外，这些结果还会对公共健康产生影响，”Kandel博士说，他是大学教授和脑科学的Kavli教授，哥伦比亚大学Mortimer B. Zuckerman脑脑行为研究所的联合主任，Kavli脑科学研究所的主任，以及CUMC霍华德休斯医学研究所的高级研究员。坎德尔博士因在记忆分子基础方面的发现而获得2000年诺贝尔生理学或医学奖。

海马体是由几个相互联系的子区域组成的大脑区域，每个子区域都有不同的神经元群，在记忆中起着至关重要的作用。研究表明，阿尔茨海默病首先作用于内嗅皮层(EC)，从而阻碍了记忆。内嗅皮层是大脑的一个区域，为海马体提供了主要的输入通路。最初人们认为，与年龄相关的记忆丧失是阿尔茨海默症的早期表现，但越来越多的证据表明，这是一个影响齿状回(DG)的独特过程，DG是海马体的一个子区域，直接接收来自EC的输入。

“然而，到目前为止，没有人能够确定与人类年龄相关的记忆丧失有关的特定分子缺陷，”共同资深作者Scott A. Small说，医学博士，神经学鲍里斯和罗斯卡茨教授和CUMC阿尔茨海默症研究中心主任。

目前的研究旨在寻找与年龄有关的记忆丧失与阿尔茨海默病不同的更直接证据。研究人员首先对8名年龄在33岁到88岁之间的人的DG的死后脑细胞进行微阵列(基因表达)分析，这些人都没有脑部疾病。研究小组还分析了他们EC中的细胞，这些细胞作为对照，因为大脑结构不受衰老的影响。分析发现了17个可能与DG衰老相关的候选基因。最显著的变化发生在一种名为RbAp48的基因上，该基因的表达量随着研究对象年龄的增长而稳步下降。

为了确定RbAp48是否在与年龄相关的记忆丧失中发挥积极作用，研究人员转向了小鼠研究。“第一个问题是RbAp48是否在老年小鼠中下调，”主要作者Elias Pavlopoulos博士说，他是CUMC神经科学的副研究科学家。“事实上，事实就是如此——DG中的RbAp48蛋白减少了。”

当研究人员从基因上抑制健康年轻小鼠大脑中的RbAp48时，他们发现，通过新物体识别和水迷宫记忆测试，老年小鼠的记忆损失与老年小鼠相同。当RbAp48抑制被关闭时，老鼠的记忆恢复正常。

研究人员还对RbAp48抑制的小鼠进行了功能磁共振成像(fMRI)研究，发现DG中有选择性效应，这与在老年小鼠、猴子和人类的功能磁共振成像研究中看到的相似。RbAp48对DG的抑制作用伴随着类似于在老龄小鼠中发现的分子机制缺陷。RbAp48抑制作用关闭后，RbAp48抑制小鼠的功能磁共振成像和机制缺陷恢复正常。

在另一项实验中，研究人员使用病毒基因转移和增加老年小鼠DG中RbAp48的表达。“我们惊讶地发现，这不仅提高了老鼠在记忆测试中的表现，而且它们的表现与年轻老鼠相当，”帕夫洛普洛斯博士说。

坎德尔博士说:“我们能够逆转小鼠与年龄有关的记忆丧失，这一事实非常令人鼓舞。”“当然，DG的其他变化也有可能导致这种形式的记忆丧失。但至少，它表明这种蛋白质是一个主要因素，它说明了一个事实，即与年龄有关的记忆丧失是由于神经元的某种功能变化。与阿尔茨海默症不同的是，它没有明显的神经元损失。”

最后，研究数据表明RbAp48蛋白至少部分地通过PKA-CREB1-CBP通路调节其作用，该团队在早期的研究中发现，该通路对小鼠与年龄相关的记忆丧失很重要。根据研究人员的说法，RbAp48和PKA-CREB1-CBP通路是治疗干预的有效靶点。增强这一途径的药物已经被证明可以改善啮齿类动物与年龄相关的海马功能障碍。

“这些化合物是否对人体有效还不清楚，”斯莫尔博士说。“但更广泛的观点是，要制定有效的干预措施，你首先必须找到正确的目标。现在我们有了一个很好的目标，通过我们开发的老鼠，我们有了一种筛选可能有效的疗法的方法，它们可能是药物、营养药品，也可能是身体和认知锻炼。”

斯莫尔博士说:“基于阿尔茨海默症小鼠模型的药物试验的失败，让很多人感到绝望。”“但这次不一样。阿尔茨海默症不会自然发生在老鼠身上。在这里，我们在老鼠中引起了与年龄相关的记忆丧失，并证明了它与人类衰老有关。”

这篇论文的题目是“年龄相关性记忆丧失的分子机制:组蛋白结合蛋白RbAp48”。其他贡献者有Sidonie Jones, Stylianos Kosmidis, Maggie Close, Carla Kim和Olga Kovalerchik，他们都在CUMC。

作者声明没有经济或其他利益冲突。

该研究得到了霍华德·休斯医学研究所、詹姆斯·s·麦克唐纳基金会、布罗伊特曼基金会、亨利·m·杰克逊军事医学发展基金会、麦克奈特脑研究基金会和国家衰老研究所(AG034618）.

陶博老年痴呆症和大脑衰老研究所哥伦比亚大学医学中心是一个多学科团体，它在研究人员和临床医生之间建立了联系，以发现阿尔茨海默氏症、帕金森症和其他与年龄有关的脑部疾病的原因，并发现预防和治疗这些疾病的方法。它与哥伦比亚大学医学中心的Gertrude H. Sergievsky中心合作，该中心是1977年由一项捐赠基金建立的，专注于神经系统疾病，并与病理学、细胞生物学和神经病学部门合作，使遗传分析、分子和细胞研究和临床研究无缝集成，以探索神经系统疾病的所有阶段。欲了解更多信息，请访问陶博研究所http://www.cumc.columbia.edu/dept/taub/．

哥伦比亚大学医学中心神经科学系

CUMC的神经科学系，其教师包括两位诺贝尔奖得主，专注于神经回路发展、组织和功能的基础方面，使用前沿的生物物理学、细胞成像和分子遗传学方法。它的教师具有一系列领域的背景，包括分子和细胞生物学、系统神经科学、理论神经科学和生物物理学。

现有专任教师23人，二级专任教师12人，博士后研究员40人。该系还管理着全校范围内的神经生物学和行为学博士课程，有大约90名研究生。跨学科的研究通过实验室之间的广泛合作，以及与哥伦比亚大学其他中心和研究所，包括哥伦比亚大学马奥尼-凯克大脑与行为中心,Kavli脑科学研究所,理论神经科学中心,运动神经元生物学与疾病研究中心,陶博老年痴呆症和大脑衰老研究所,萨克勒发展心理生物学研究所．该系还与该大学晨兴校区的文理学院有着密切的联系。

莫蒂默·朱克曼心脑行为研究所

哥伦比亚大学的莫蒂默·b·祖克曼脑脑行为研究所是一个跨学科的研究中心，为全校的学者们提供了研究范围和规模，旨在探索从细胞到社会的人类大脑和行为。该研究所的领导层包括两名获得诺贝尔奖的神经科学家，以及许多主要研究人员将在45万平方英尺的杰罗姆·l·格林科学中心(Jerome L. Greene Science Center)办公，该中心正在曼哈顿维尔的新校区拔地。通过将哥伦比亚大学在神经科学方面的优势与在生物和物理科学、社会科学、艺术和人文科学方面的优势相结合，该研究所为来自哥伦比亚大学医学中心、艺术与科学学院、工程与应用科学学院以及晨兴高地和华盛顿高地校区的专业学校的研究团体提供了一个共同的知识论坛。他们的共同使命是增进我们对人类状况的了解，并找到疾病的治疗方法。

哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究方面提供国际领先地位;医学和保健科学教育;和病人护理。该医学中心培养未来的领导者，包括内科和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院、文理研究生院生物医学系以及联合研究中心和机构的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的奉献工作。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是东北部最大的医学院之一。欲了解更多信息，请访问cumc.columbia.edu或columbiadoctors.org．