发现儿童神经肌肉疾病的机制
纽约，纽约(2012年10月11日)-哥伦比亚大学医学中心(CUMC)运动神经元中心的科学家进行的一项研究表明，脊髓性肌肉萎缩(SMA)，一种婴儿和儿童的遗传性神经肌肉疾病，主要是由运动回路功能障碍引起的，而不是通常认为的运动神经元或肌肉细胞功能障碍。在第二项研究中，研究人员确定了SMA中导致运动功能问题的分子途径。在果蝇、斑马鱼和小鼠模型中进行的研究发现，可能会导致对这种使人衰弱、通常是致命的神经肌肉疾病的治疗。这两项研究今天都发表在《细胞》杂志网络版上。
“科学家们称之为SMA Motor神经元疾病，并且存在后验证的证据表明它确实导致运动神经元死亡，”Brian Mccabe，Phd，病理学和细胞生物学助理教授和Motor Neuron中心的神经科学教授，他领导第一项研究。“然而，目前尚不清楚运动神经元的死亡是疾病的原因或效果。我们在果蝇SMA模型中的研究结果表明，该疾病起源于其他电动机电路神经元，然后导致电机神经元发生故障。“
在协调肌肉运动的运动回路中，被称为本体感受神经元的特殊感觉神经元接收并将身体在空间中的位置信息传递给脊髓和大脑。然后中枢神经系统处理和传递信号，包括通过中间神经元，运动神经元，进而刺激肌肉运动。
麦凯布博士补充说:“据我们所知，这是在生物模型中首次明确证明，神经元回路功能缺陷是神经系统疾病的原因。”
SMA是一种遗传性神经肌肉疾病，其特征在于肌肉萎缩和弱点。该疾病是由称为SMN1（存活运动神经元1）的基因缺陷引起的，其编码SMN蛋白。有几种形式的SMA，以发病时间和临床严重程度为特征。最严重的形式，1型，出现在六个月的年龄之前，通常会导致两年龄死亡。在较温和的形式中，症状可能不会出现，直到童年后甚至在成年早期。SMA没有治疗，估计在美国影响多达25,000至25,000名儿童和成人，是婴儿死亡的主要遗传原因。
为了研究SMA的病因，研究人员对果蝇进行了基因改造，使每个细胞都有SMN1基因的缺陷拷贝。这些果蝇的细胞中含有较低水平的SMN蛋白，导致肌肉尺寸和运动功能减少，这与患有SMA的人类很相似。当将SMN1的完全功能拷贝导入果蝇的运动神经元或肌肉细胞(之前认为受影响的细胞类型)时，果蝇出人意料地没有表现出改善。只有当SMN1返回到其他运动回路神经元——特别是本体感受神经元和中间神经元——肌肉大小和运动功能才会恢复。
在进一步的实验中，研究人员证明，在SMN1有缺陷的果蝇中，本体感受神经元和中间神经元不能产生足够的神经递质。当果蝇的钾离子通道在基因上被阻断——因此增加了神经递质输出——肌肉的大小和运动功能就得到了改善。当给果蝇服用阻断钾通道的药物时，也看到了同样的效果，这表明这类药物可能有助于SMA患者。
在这些发现的支持下，今年7月，CUMC的SMA临床研究中心启动了一项钾通道阻滞剂达尔福普林(Ampyra)的临床试验，用于治疗SMA患者。该研究将评估与安慰剂相比，该药是否能改善患有3型SMA的成年人的行走能力和耐力。Claudia A. Chiriboga，医学博士，公共卫生硕士，CUMC临床神经学副教授，是首席临床研究员。Ampyra于2010年获FDA批准用于治疗多发性硬化症。
麦凯布博士说:“这种药物不太可能治愈SMA，但我们希望它能缓解患者的症状。”“其他处于不同开发阶段的化合物有望解决潜在的分子问题。”
第二项研究由运动神经元中心的病理学和细胞生物学助理教授Livio Pellizzoni博士和McCabe博士共同领导，试图确定SMN蛋白(在所有细胞中都有表达)的丢失如何导致运动回路的选择性中断。通过研究哺乳动物细胞、果蝇、斑马鱼和小鼠的SMA模型，研究人员证明，SMN1缺陷破坏了一种被称为RNA剪接的基本细胞过程，对包含一种罕见类型内含子的基因子集的表达产生有害影响。(在RNA剪接过程中，RNA中被称为内含子的部分被移除，这样基因就可以被翻译成蛋白质。)通过研究这组受SMN1缺失影响的基因的功能，研究人员发现了一种新基因，他们将其命名为stasimon，这种基因对体内的运动回路活动至关重要。他们进一步表明，在脊椎动物和无脊椎动物SMA模型中，stasimon表达的恢复足以纠正运动功能障碍的关键方面。
“关于SMA有趣的是，疾病基因SMN1的突变减少了它在所有细胞中的表达，但患者却患上了这种运动系统的特殊疾病。其原因在SMA领域一直是个谜。“我们的发现在分子水平上首次解释了这是如何发生的。我们发现SMN1基因缺失与关键神经元基因剪接缺陷与运动回路功能障碍之间存在直接联系，从而将SMA确定为RNA剪接疾病。通过将smn依赖的剪接事件与运动回路功能联系起来，我们的工作不仅有助于理解SMA的致病机制，还有助于理解其他神经疾病的致病机制，”Pellizzoni博士说。
“我们的研究的潜在附加价值是，我们已经确定了一种被疾病蛋白靶向的新基因。当被破坏时，这个基因- stasimon -似乎有助于模式生物中SMA的发展。这意味着该基因及其功能途径可能成为新的候选治疗靶点，”Pellizzoni博士补充道。
第一种纸张标题为“SMN，在果蝇中需要感觉电动机电路功能”。贡献者是Wendy L. Imlach，Erin S. Beck，Ben Jiwon Choi，Francesco Lotti，Livio Pellizzoni和Brian D. Mccabe，Al COMC。该研究得到了国家健康机构的支持T32MG07367,5T32HL08774和R01NS069601;国防部授予Dod-W81xWh-08-1-0009和DoD-W81XWH-11-1-0753;和SMA基金会和哥伦比亚电机神经元生物学和疾病中心的赠款。
第二篇论文的题目是“一个SMN-Dependent U12 Splicing Event Essential for Motor Circuit Function”。作者包括Francesco Lotti (CUMC)， Wendy L. Imlach (CUMC)， Luciano Saieva (CUMC)， Erin S. Beck (CUMC)， Le T. Hao(俄亥俄州立大学哥伦布分校)，Darrick K. Li (CUMC)， Wei Jiao (CUMC)， George Z. matis (CUMC)， Christine E. Beattie(俄亥俄州立大学)，Brian D. McCabe (CUMC)， Livio Pellizzoni (CUMC)。这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health) R01NS069601、R21NS077038和R01NS050414的资助;美国国防部授予W81XWH-08-1-0009、W81XWH-11-1-0753、W81XWH-11-1-0689;以及SMA基金会、美国肌肉萎缩症协会、SMA家族和哥伦比亚运动神经元生物学和疾病中心的资助。作者声明没有经济或其他利益冲突。
哥伦比亚大学医疗中心的运动神经元生物学和疾病（MNC）中心汇集了40个基础和临床研究小组，用于运动神经元生物学和疾病的不同方面，包括脊柱肌肉萎缩（SMA）和肌萎缩的外侧硬化（ALS）。MNC成员在哥伦比亚大学和哥伦比亚大学医疗中心校园内居住在各个部门，在哥伦比亚在这一多学科领域汲取独特的范围和深度的专业知识。MNC研究人员和临床医生与ALS和SMA的疾病模型和临床试验并行研究基本运动神经元生物学。有关MNC访问的更多信息：www.ColumbiaMNC.org
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哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究、医学和健康科学教育以及病人护理方面具有国际领先地位。医疗中心培养未来的领导者，包括内科医生和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的专门工作，艺术与科学研究生院的生物医学部门，以及联合研究中心和机构。成立于1767年，哥伦比亚的内科和外科医生学院是该国第一个授予医学博士学位的机构，是该国最挑剔的医学院之一。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是美国最大的研究企业之一。
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