纽约研究小组发现抗抑郁药和可卡因如何与脑细胞靶点相互作用

纽约(2008年7月28日)——来自哥伦比亚大学医学中心和威尔康奈尔医学院的科学家们首次发现了一种新的治疗精神疾病的方法。已经描述了脑细胞如何处理抗抑郁药物、可卡因和安非他命的细节。这些新发现可能被证明有助于开发针对许多精神疾病的更有针对性的药物疗法，尤其是在成瘾领域。

他们的突破性研究作为最近一期《分子细胞》(Molecular Cell)的封面故事，描述了被称为神经递质-钠共体(NSSs)的药物靶点的精确分子和生化结构，以及细胞如何利用它们在大脑中实现神经信号传递。发表在最新一期《自然神经科学》(Nature Neuroscience)上的另一项研究，明确了药物分子在神经递质转运体(它们在人类神经系统中的目标)中的结合位置。

为了进行观察，由乔纳森·贾维奇博士领导的研究小组，他是《分子细胞》研究的资深作者，《自然神经科学》研究的特约作者，哥伦比亚大学医学中心分子识别中心精神病学和药理学教授，稳定神经递质-钠-支持分子的不同结构状态，与其功能步骤相关。这使得研究小组能够研究底物和抑制剂如何影响这些不同状态之间的转变，从而了解其功能是如何完成的。

“结晶学允许确定只有一个分子的结构形式,但我们的实验和计算能够识别这种形式如何变化,从而添加的功能角色的理解分子必须采取的不同的形式来完成运输活动,“Javitch博士说。

“这些发现在分子行为的水平上是如此清晰和详细，它们将对开发更有效的情绪障碍、神经和精神疾病的疗法，以及对可卡因和安非他命成瘾的直接有效治疗最有价值，”威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)计算生物医学研究所(Institute for Computational biomedmedicine)主任、生理学和生物物理学教授兼麦克斯韦·m·厄普森(Maxwell M. Upson)主席哈雷尔·温斯坦(Harel Weinstein)博士说。“这项研究还可能为开发多巴胺神经递质疾病(如帕金森病、精神分裂症、焦虑和抑郁)的新疗法打开大门。”

最令人惊讶的是，人们发现转运分子上的两个结合位点需要同时被填满并协同工作，以驱动转运穿过细胞膜。在这些研究中，科学家们使用了一种细菌转运体的晶体结构，这种转运体与人类神经递质转运体非常相似。他们进行了计算机模拟，以揭示运输分子进入细胞的路径。实验室实验用于测试计算预测和验证研究人员的推论。

总之，这些过程揭示了一个微调的过程，在这个过程中，两个钠离子结合并稳定了转运分子，以便两个信使分子的正确位置——一个在蛋白质中心深处，另一个靠近入口。就像钥匙与锁机制相结合一样，第二次结合导致整个结构中的转运体发生变化，允许两个钠分子中的一个向内移动，然后将深度结合的信使及其钠伙伴释放到细胞中。

在研究的细菌转运体中，抗抑郁分子结合在两个位点的外侧，并停止转运机制，将信使分子留在细胞外。

第二组研究人员，包括Javitch和Weinstein实验室与丹麦同事(Ulrik Gether和Claus Loland的实验室)的合作，发现在人类多巴胺转运体中，可卡因结合在深层部位，不像抗抑郁剂结合在细菌转运体中。因此，研究人员得出结论，抗可卡因治疗将更加复杂，因为干扰可卡因结合也意味着干扰自然信使的结合。

“这一发现可能会把反可卡因疗法引向一个全新的方向，”温斯坦博士说。

作者指出，在药物开发的世界中，分子对结构和动态细节的理解是罕见的。在所有药物中，只有大约15%的药物具有已知的分子作用方法，尽管这些药物在体内的作用——经过非常严格和受控的实验室测试——已经在药理学上得到了充分的了解。

分子细胞研究的特约作者包括哥伦比亚大学医学中心和纽约州精神病学研究所的马蒂亚斯·奎克博士，他在实验部分起了主要作用;哥伦比亚大学医学中心赵永芳博士;以及威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)的施雷博士(Lei Shi)，他在计算模拟中发挥了主要作用。《自然神经科学》研究的主要作者是威尔康奈尔医学院的第一作者Thijs Beuming博士和高级作者dr。丹麦哥本哈根大学Panum研究所的Claus Loland和Ulrik Gether说。其他的合著者包括博士。哥本哈根大学Panum研究所的Julie Kniazeff, Marianne Bergmann和Klaudia Raniszewska;Drs。威尔康奈尔大学的Shi Lei和Luis Gracia;以及国家药物滥用研究所(NIDA)的艾米·豪克·纽曼博士。

国家卫生研究院支持这些研究，值得注意的是，分子细胞和自然神经科学研究共享国家卫生研究院的资金来源，一个由国家药物滥用研究所授予的项目项目，由温斯坦博士指导。贾维奇和盖瑟各自负责一个项目。其他的支持来自丹麦医学研究委员会、伦德贝克基金会、诺和诺德基金会和马士基基金会——都在欧洲。

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