新发现的ALS基因和信号通路

纽约，纽约(2015年2月19日)——利用先进的DNA测序方法，研究人员发现了一个与散在性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或Lou Gehrig 's病相关的新基因。肌萎缩侧索硬化症是一种毁灭性的神经退行性疾病，会导致丧失所有自主运动能力，在大多数情况下是致命的。对2874名ALS患者和6405名对照者的下一代外显子(蛋白编码部分)进行了基因测序，这是迄今为止对ALS患者进行测序的单项研究中数量最多的一次。

尽管对家族性渐冻症的遗传基础了解很多，但只有少数基因被确定与散发型渐冻症有关，而散发型渐冻症约占所有渐冻症病例的90%。新的相关基因，称为TBK1，在两个关键的细胞途径的交叉点起着关键作用:炎症(一种对损伤或感染的反应)和自噬(一种涉及去除受损细胞成分的细胞过程)。这项研究由一个国际渐冻人协会进行，该协会的成员包括来自哥伦比亚大学医学中心(CUMC)、百健艾迪(Biogen Idec)和哈德逊阿尔法生物技术研究所的科学家和临床医生科学．

“TBK1的鉴定对于理解ALS的发病机制是令人兴奋的，特别是在炎症和自噬途径之前就已经涉及到这种疾病，”ALS协会首席科学家Lucie Bruijn博士说。“TBK1占ALS患者的1%，这一事实大大增加了我们对该疾病基因基础的理解。这项研究结合了6个国家20多个实验室的努力，也突显了当今ALS研究的全球性和合作性。”

“这项研究向我们表明，大规模的基因研究不仅可以在ALS患者身上取得很好的效果，还可以帮助我们找出与ALS相关的关键生物学途径，从而成为针对性药物开发的重点。”该研究的共同负责人、遗传学和发展学教授、CUMC新基因组医学研究所所长大卫·b·戈尔茨坦博士说。“肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种极其多样化的疾病，由几十种不同的基因突变引起，而我们才刚刚开始发现这些突变。我们识别的这些突变越多，我们就能更好地破译和影响导致疾病的途径。”该研究的其他共同负责人是Richard M. Myers博士，HudsonAlpha的总裁和科学总监，以及Tim Harris博士，DSc, Biogen Idec的技术和转化科学高级副总裁。

“这些发现证明了外显子组测序在寻找导致个体患病的罕见变异和确定潜在干预点方面的力量。我们正在跟踪研究这一途径的功能，希望有一天这项研究能使ALS患者受益。”哈里斯博士说。“我们能够识别这一途径并开始下一阶段研究的速度，表明了与最优秀的学术科学家进行新颖、重点合作的潜力，以推进我们对疾病分子病理学的理解。这种协同作用对产业界和学术界都至关重要，特别是在精准医学和全基因组测序的背景下。”

“产业界和学术界经常一起做事情，但这是一个需要很多部件的大型复杂项目的完美例子，Biogen Idec也做出了同样的贡献。我们在那里的合作伙伴蒂姆·哈里斯博士和他的团队，还有现在在哥伦比亚大学医学中心的大卫·戈尔茨坦博士和他的团队，以及我们在哈德逊阿尔法的团队。”迈尔斯博士说。“我喜欢这种研究模式，因为它并不经常发生，它真正展示了工业界、非营利组织和学术实验室是如何共同努力改善人类的。这些组织和大量的临床合作者的结合，这些人多年来一直看到这种疾病的患者，并提供临床信息，招募患者，以及为我们做这项研究收集DNA样本，这些都是完成这项研究的关键。”

戈尔茨坦博士和他的同事搜索了在ALS研究中生成的庞大数据库，发现了几个似乎与ALS有关的基因，其中最著名的是TBK1(坦克结合激酶1)，这在之前规模较小的研究中从未检测到。Goldstein博士说，约1%的ALS患者出现了TBK1突变，这一比例很大，因为ALS是一种具有多种遗传成分的复杂疾病。该研究还发现，一种名为OPTN的基因，此前被认为在ALS中起着次要作用，但实际上可能是该疾病的主要因素。

“值得注意的是，由OPTN基因编码的TBK1蛋白和optiineurin在物理和功能上相互作用。这两种蛋白对炎症和自噬途径的正常功能都是必需的，现在我们已经证明，任何一种基因的突变都与ALS有关，”Goldstein博士说。“因此，毫无疑问，对于一些ALS患者来说，TBK1和OPTN所需的神经通路的异常非常重要。”

研究人员目前正在使用患者来源的诱导多能胚胎干细胞(iPS)和TBK1或OPTN突变的小鼠模型来研究ALS疾病机制和筛选候选药物。几种影响TBK1信号转导的化合物已经被开发用于癌症，该基因被认为在肿瘤细胞存活中发挥作用。

“这是精准医学潜力的一个很好的例子，”Tom Maniatis博士说，他是伊西多尔·s·埃德尔曼教授、生物化学和分子生物物理学主席，也是这篇论文的合著者。Maniatis博士也是Mortimer B. Zuckerman Mind - Brain - Behavior Institute的成员和哥伦比亚大学范围内的精准医学倡议的主任。“由于ALS的遗传多样性，目前看来，未来的治疗方法对所有患者的效果并不相同。最终，随着候选疗法的出现，我们希望能够利用每个ALS患者的基因数据，指导他们进行最合适的临床试验，并最终使用这些数据开出治疗处方。”