新的计算方法发现了导致恶性脑癌的基因

数字材料:视频，动画．

纽约，纽约(2014年10月9日)——哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员使用一种创新的算法分析基因调控和信号网络，发现一种被称为KLHL9最具侵略性的形式背后的驱动力是什么胶质母细胞瘤是脑癌最常见的一种。CUMC团队在小鼠移植中证明，这些肿瘤可以通过重新引入KLHL9蛋白来抑制，这为治疗这种致命疾病提供了一种可能的策略。这项研究发表在今天的细胞．

The team used the same approach to identify mutations and heritable variants that have been linked to breast cancer and Alzheimer’s disease, suggesting that the algorithm, combined with the researchers’ sophisticated computer models of cellular regulation, is a powerful method for identifying genetic drivers of a wide range of diseases.

“该算法对我们识别复杂疾病的遗传原因的能力增加了新的维度。与我们实验室开发的其他工具相结合，它将有助于识别许多具有潜在作为疾病进展和治疗目标遗传生物标志物的基因，“研究领袖安德里亚Califano化学生物学教授(生物医学信息学和癌症遗传学研究所)，主任系统生物学系，主任JP Sulzberger哥伦比亚基因组中心在哥伦比亚大学内科和外科医学院(Columbia 's College of Physicians and Surgeons)。

在以前的研究中，加利福尼博士和他的同事使用大功率计算机模型来证明某些类型的癌症具有高度保守的“硕士监管机构”-Genes，其个人或协同活动是疾病发展和持续存在的必要条件。然而，这些模型不提供关于关键遗传突变的信息，这可能推动这些主调节器的异常活动。

在目前的研究中，该团队将其现有的计算工具与一种名为DIGGIT(基因基因组信息理论的驱动基因推断)的新算法相结合，该算法从主调控因子“后退”，找到驱动癌症的遗传事件。

“传统的技术，如全基因组关联研究，必须测试疾病细胞中所有可能的基因突变和变异，并与正常细胞进行比较，”第一作者说詹姆斯C.陈，博士学位，加利福尼亚博士的博士后研究科学家开发了Diggit。“这些可以在数十万的数十万。因此，根据我们的患者数量，我们有足够的统计能力来识别最引人注目的突变。Diggit算法与我们对小区中的监管事件相结合，可以帮助我们通过这种质量的数据来排序，并识别否则将未被发现的关键隐藏突变。“

通过联合分析由癌症基因组Atlas联盟收集的超过250名患者的基因表达和突变性数据，对该疾病最具侵袭性的疾病亚型进行了新方法。

CUMC团队发现了两个基因C / EBPδ和KLHL9-似乎激活了胶质母细胞瘤的主要调控因子。C / EBPδ，已经被Califano博士和Antonio Iavarone，MD，神经内科教授和病理学和细胞生物学教授（在癌症遗传学研究所）的实验室确定了，作为该疾病的大师调节器，所以研究人员集中于klhl9，从未与这种或任何其他形式的癌症联系在一起。

在随后的实验室研究中，研究人员重新激活了缺陷KLHL9基因在侵袭性胶质母细胞瘤细胞，这足以失去间质表型。当KLHL9蛋白重新导入直接接受间充质胶质母细胞瘤患者移植的小鼠，其肿瘤消退，提供了进一步的证据KLHL9突变（在50％的间充质胶质母细胞瘤患者中发现）直接负责驱动这种癌症亚型。

DIGGIT也可适用于其他复杂疾病。在卡利法诺团队的进一步研究中，该算法确定了35个导致乳腺癌的基因。在之前在文献中发现的25个基因中，DIGGIT发现了19个(76%)，这证实了该算法能够捕获其他类型癌症的驱动突变。分析还揭示了一些新的基因，可能需要进一步的研究。在一项关于阿尔茨海默氏病的研究中，DIGGIT发现了14种可能导致这种疾病的基因变异，其中包括APOE基因座，与阿尔茨海默氏症相关的众所周知的变体，和TYROBP，基因也被验证为阿尔茨海默氏症的风险变量。Diggit还确定了新的变体，包括整合蛋白途径中的四种基因中的那些，这些途径尚未与疾病联系，目前正在调查。

“重要的是强调这一构成传统基因协会研究的重要改善。拉菲纳博士说，后者可以识别突变和疾病之间的统计关联，但无法解释突变如何驱动这些效果。““Because DIGGIT identifies disease-causing genes by tracing their aberrant activity through the regulatory network of the cell, it provides direct information on the specific molecular interactions through which a genetic mutation causes disease—the ‘mechanism.’ In traditional research, this process can take years, if not decades.”

“Even in our studies of breast cancer and Alzheimer’s disease, where the goal was simply to show that DIGGIT could identify mutations and variants missed by conventional statistical methods, the algorithm identified the key molecular regulators and pathways through which these mutations likely work to drive disease, adding significant new knowledge that can be rapidly tested in the lab,” Dr. Chen said.

关于