发现肺动脉高压的新遗传原因

纽约-哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的科学家已经发现了新的基因突变可能导致肺动脉高血压多环芳烃(PAH)是一种罕见的致命疾病，其特征是肺部高血压。在基因KCNK3中发现的突变似乎会影响肺动脉中的钾离子通道，这一机制此前并未与这种疾病联系起来。细胞培养研究表明，这种突变的影响可以被一种叫做磷脂酶抑制剂的药物化合物逆转。这项研究今天发表在《新英格兰医学杂志》网络版上。

“关于我们的研究，最令人兴奋的事情不是我们发现了一个与肺动脉高压有关的新基因，而是我们发现了一种可以‘挽救’一些突变的药物，”共同资深作者说温迪·k·钟医学博士、博士，CUMC儿科赫伯特·欧文助理教授，纽约长老会/哥伦比亚大学临床遗传学主任。“在遗传学中，确定一个基因是疾病的来源是很常见的。然而，找到基因疾病的潜在治疗方法相对罕见。”

多环芳烃是一种进行性疾病，其特征是肺动脉内血压异常高，这减少了从右侧心脏到肺部的血液流动。心脏可以通过加大泵血来补偿，但随着时间的推移，这会削弱心肌，导致右心衰。多环芳烃的常见症状包括呼吸急促、头晕和昏厥。在美国，每年约有1000例新确诊病例。这种疾病在女性中的发病率是男性的两倍。多环芳烃没有治愈方法，也没有有效的治疗方法。大多数多环芳烃患者在确诊后5-7年内死亡。

一些多环芳烃病例是由遗传基因缺陷引起的。这些“家族性”病例大多与一种名为BMPR2(骨形态发生蛋白受体，II型)，在2000年由两个独立的研究小组同时发现，其中一个由已故的罗宾·巴尔斯特和简·莫尔斯领导，他们是CUMC的研究人员。然而，大多数病例的起源是特发性的(原因不明)。其他形式的多环芳烃可以引发的自身免疫性疾病,先天性心脏缺陷,感染(如血吸虫病)和药物(如之前的减肥药组合俗称食欲抑制剂)。

钟博士和她的同事通过对多环芳烃家族的外显子(基因组中编码信息以制造蛋白质的部分)进行测序，发现了新的突变。在3.2%的家族性疾病患者和1.3%的特发性多环芳烃患者中发现了KCNK3突变。研究小组发现，这种突变通过降低钾离子通道的活性来改变钾离子通道的功能。钾通道有助于维持肺动脉的血管张力，帮助它对低水平的氧气作出反应。

Chung博士说:“我们惊讶地发现，KCNK3似乎在肺动脉钾通道的功能中发挥了作用。”“没有人怀疑这种机制可能与多环芳烃有关。”另一种与该疾病相关的基因BMPR2被认为是通过最终促进肺动脉平滑肌细胞的生长和增殖，从而限制血流，从而导致多环芳烃。

钟博士还发现，通过与共同资深作者的合作，罗伯特·s·卡斯博士他说，KCNK3突变的影响可以通过一种名为ONO-RS-082的实验性磷脂酶抑制剂逆转。这些发现是在细胞培养中得出的。Chung博士说，需要进一步的研究来确定用这种或其他影响钾通道的药物治疗是否对多环芳烃患者有用。

“KCNK3突变是引起多环芳烃的罕见原因，所以我不想过度吹嘘我们的发现，”钟博士说。“尽管如此，我们发现了一种机制，可以导致这种新的、可药物靶向的疾病，这是令人兴奋的。靶向KCNK3也有可能对独立于KCNK3基因状态的PAH患者有益。”

这篇论文的题目是“肺动脉高压中的一种新的通道病”。其他贡献者有:Lijiang Ma, Danilo Roman-Campos, Eric D, Mélanie Eyries, Kevin Sampson, Florent Soubrier, Marine Germain, David- alexandre Trégouët, Alain Borczuk, Erika Berman Rosenzweig, Barbara Girerd, David Montani, Marc Humbert，和James E. Loyd。

作者声明没有经济或其他利益冲突。

该研究得到了美国国立卫生研究院(R01 HL060056, P01 HL072058，K23 HL098743和R01 HL56810)和国家研究资源中心的范德比尔特临床和转化科学奖(UL1 RR024975)。

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