在Celluar功能障碍上的新愤怒

研究人员瞄准糖尿病、癌症和阿尔茨海默病中细胞损伤的核心分子

纽约，纽约 - 2000年8月14日 - 在某些疾病中，如糖尿病，癌症和阿尔茨海默，分子相互作用加速并加剧了细胞损伤和破坏的过程。哥伦比亚研究人员已经确定了一个叫做愤怒的目标，这可能让他们在其轨道中停止这一过程。

目标是一个分子，晚期糖基化终产物受体(RAGE)，发现于许多类型的细胞表面。RAGE允许细胞感知并对环境信号做出反应。在健康和疾病中，RAGE与几种不同类型的分子相互作用，称为配体。这些配体包括炎症介质、存在于肿瘤中的分子、在糖尿病患者体内发现的因子，以及在阿尔茨海默病中积累的原纤维。在这些失调的过程中，配体的积累导致细胞产生更多的RAGE分子。这种强化的配体- rage相互作用推动疾病进程向前发展，导致细胞功能障碍的上升螺旋。

博士。Ann Marie Schmidt和David Stern及其同事于1992年确定了愤怒。他们一直在研究分子及其功能，并在许多动物和实验室研究中发现，阻止愤怒可以停止并且在某些情况下逆转蜂窝损伤。

RAGE在糖尿病并发症(包括心脏和血管疾病和神经损伤)的发展中发挥着核心作用。在糖尿病中，一个人不能产生足够的胰岛素或对帮助葡萄糖正常代谢的激素的作用产生抵抗，因此糖尿病患者往往有高血糖。接触到这种糖的蛋白质和脂肪会经历一个被称为糖基化和氧化的过程。由此产生的蛋白质和脂肪被称为希夫碱和阿玛多利产品。这些物质的形成可以被逆转，但它们可能会发生进一步的一系列反应，导致晚期糖基化终产物(AGEs)的形成。AGEs不能转化回正常的脂肪和蛋白质，它们往往在糖尿病患者体内积累。

博士。施密特和斯特恩发现粪便表达在已知的某些细胞中加热，该细胞在糖尿病中变得具有功能障碍，包括平滑肌细胞，免疫系统细胞，称为单核吞噬细胞和内皮细胞。他们认为，年龄与愤怒的相互作用发起一系列事件，导致蜂窝功能的变化。

研究人员还发现了一种阻止这种相互作用的方法：通过将“诱饵”愤怒引入细胞。这种被称为可溶性愤怒（SRAGE）的诱饵包括愤怒分子的外部三分之二。由于它未连接到细胞中，因此SRAGE可以结合在未开始细胞变化的情况下结合。

1998年，研究人员报告说，他们能够通过给糖尿病小鼠服用sRAGE来阻止动脉粥样硬化的发展。他们还发现，在糖尿病牙周病和伤口愈合的动物模型中，阻断RAGE的有益作用。施密特博士说:“我们正在努力将RAGE封锁的概念扩展到糖尿病的其他并发症，并希望这种方法能够阻止这些并发症的发展，甚至是诱导这些并发症的消退。”

该团队在6月份的自然医学问题中报告的最新发现是愤怒表达和淀粉样症之间的密切关联。当蛋白质蛋白质的异常蛋白质发生在β-片纤维中积聚在健康细胞外，形成斑块，形成斑块并损坏正常组织的斑块。这发生在许多类型的慢性疾病中，包括阿尔茨海默病，麻风病和结核病。

当一种称为淀粉样蛋白a的蛋白质与RAGE相互作用时，研究人员发现，原纤维的形成加速，正常的细胞结构被取代，导致细胞功能障碍。在系统性淀粉样变患者的组织中，研究人员发现RAGE的生成比同龄健康个体的脾脏组织高。他们还发现，通过阻断RAGE，他们能够抑制细胞压力，防止淀粉样蛋白沉积在经过基因工程的小鼠脾脏中形成淀粉样蛋白，并给予药物加速这一过程。这表明，阻断RAGE可以防止导致淀粉样变的原纤维积累，包括阿尔茨海默病。

研究人员假设在阿尔茨海默氏症等疾病中，通过愤怒的相互作用和配体引发的正常炎症反应成为破坏性。斯特恩博士说，“我们希望阻止配体的进入患有阿尔茨米默病患者患者的大脑中的增加的愤怒水平，将提供一种新的治疗靶标，以防止这种破坏性神经变性过程中的神经元损伤。”

博士。斯特恩和施密特正在继续他们对愤怒的研究并开始策划分子的临床研究。

该研究得到了美国公共卫生服务，国家卫生研究院，全国心肺和血液研究所，破旧惠康基金，幼年糖尿病基金会国际和哥伦比亚大学手术部。