新技术搜索“黑暗基因组”的疾病突变

纽约，纽约(2017年8月10日)当医生无法找到对病人疾病的诊断时，他们会求助于基因侦探。拥有了不到10年可用的基因组测序技术，这些探测器现在例行地搜索病人的DNA，寻找导致神秘疾病的突变。

尽管取得了许多成功，但搜索往往还是一无所获。事实上，在3到4名被怀疑有强烈基因疾病的患者中，只有1人发现了致病突变。

大多数调查结果空手而归的一个重要原因是“黑暗基因组”。只有2%的人类基因组被科学家充分了解。这一小部分包含了20,000个基因，这些基因编码了制造细胞蛋白质的指令。剩下的98%——“黑暗基因组”——在很大程度上是个谜。虽然我们已经知道黑暗的非编码基因组调控基因，例如基因的开启和关闭，但细节仍不清楚。

因此，来自整个基因组的测序数据“目前被认为几乎无法解释，”他说大卫•戈尔茨坦博士他是哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)基因医学研究所(Institute for Genomic Medicine)主任、约翰·e·伯恩(John E. Borne)医学和外科研究教授。如今，基因侦探对致病突变的研究仅限于包含蛋白质编码基因的基因组的一小部分。

为了帮助定位庞大的非编码基因组中的致病突变，戈尔茨坦博士及其同事雅尔·古索(Ayal Gussow)和安德鲁·艾伦(Andrew Allen)开发了一种名为Orion的新技术。猎户座的设计是通过识别人类基因组中处于选择状态的部分，标记出可能包含致病基因变化的非编码基因组区域。

Goldstein博士说:“我们预计研究人员将立即开始使用Orion来帮助他们在先前测序结果为阴性的患者中发现致病突变。”该方法的细节今天发表在《公共科学图书馆·综合》杂志上。

Orion是通过比较1662人的全部基因组，并识别人与人之间差异不大的DNA片段而开发出来的。这篇论文的主要作者戈尔茨坦博士说，因为这些区域“不能容忍”变化，它们最有可能做一些重要的事情。

这意味着在不耐受区域的突变比在耐受(不太重要)区域的突变更有可能引起疾病。当研究人员绘制出之前确定的非编码突变的位置时，这一预测得到了证实:更多的突变位于猎户座的不耐受区域。

以往探索非编码基因组的方法侧重于在进化过程中保留在多个物种中的非编码基因组区域，这表明它们也具有重要的功能。然而，这种方法无法识别基因组中哪些区域在人类身上具有重要的新功能。

戈尔茨坦说，Orion尚未完成。随着更多的基因组测序，“猎户座”区域的分辨率将大大提高。

戈尔茨坦博士说:“在这一点上，我们乐观地认为，‘猎户座’将成为一种有用的工具，有助于识别整个基因组中影响罕见和常见疾病风险的变异。”

的研究题为“猎户座:利用群体遗传学检测不耐受变异的人类非编码基因组区域”。作者有雅尔·古索(Duke University, Durham, NC, and Columbia University Irving Medical Center, New York, NY)， Brett Copeland (CUIMC)， Ryan Dhindsa (CUIMC)， Quanli Wang (CUIMC)， Slave Petrovski (CUIMC and University of Melbourne, Victoria, Australia)， William Majoros (Duke)， Andrew Allen (Duke)， and David Goldstein (CUIMC)。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(1 u01mh1056701 um1hg00901F31NS092362，RC2NS070344；U01NS077303；U01NS053998，RC2MH089915，K01MH098126，R01MH097971，U01HG007672,UM1AI100645）;生原体Inc .);上汽Fredrick Inc .);约瑟夫和凯瑟琳·布莱恩阿尔茨海默病研究中心;杜克大学艾滋病毒/艾滋病疫苗免疫和免疫原发现中心;比尔和梅琳达·盖茨基金会;埃利森医学基金会;默多克研究社区注册和生物库。

David Goldstein是Pairnomix和Praxis的创始人，并持有其股权，并获得了杨森、吉利德、百健、阿斯利康和UCB的支持。作者声明没有其他利益冲突。

＃＃＃＃

哥伦比亚大学欧文医学中心在基础、临床前和临床研究方面具有国际领先地位;医疗卫生科学教育;和病人护理。医疗中心培养未来的领导者，包括内科医生和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的专门工作，艺术与科学研究生院的生物医学部门，以及联合研究中心和机构。哥伦比亚大学欧文医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是东北地区最大的医疗机构之一。哥伦比亚大学欧文医学中心与其医院合作伙伴纽约长老会共用一个校园。欲了解更多信息，请访问cuimc.columbia.edu或columbiadoctors.org．