患者特异性干细胞和个体化基因治疗
患者自身细胞转化为研究疾病和开发潜在治疗方法的模型
纽约，纽约(2014年7月10日)——哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员为色素性视网膜炎(RP)患者开发了一种个性化基因疗法，色素性视网膜炎是视力丧失的主要原因。该方法是同类方法中的第一个，利用诱导多能干细胞(iPS)技术将皮肤细胞转化为视网膜细胞，然后将其作为疾病研究和临床前测试的患者特异性模型。
使用这种方法，研究人员领导斯蒂芬·h·曾医学博士、博士的研究表明，一种由基因突变引起的RPMFRP(膜卷曲相关蛋白)会破坏视网膜细胞结构完整性的蛋白质。他们还表明，这些突变的影响可以通过基因治疗逆转。这种方法有可能被用于为其他形式的RP以及其他遗传疾病创建个性化疗法。这篇论文是最近发表的在网络版分子疗法,美国基因与细胞治疗学会的官方杂志。
Laszlo Z. Bito眼科副教授、病理学和细胞生物学副教授Tsang博士说:“使用患者特异性细胞系来测试基因治疗的有效性，从而精确纠正患者的基因缺陷，这为推进个性化医疗领域提供了另一种工具。”
虽然RP可以在婴儿期开始，但最初的症状通常出现在成年早期，首先是夜盲症。随着疾病的发展，患者会失去周围视力。在后期，RP会破坏黄斑的光感受器，而后者负责良好的中央视觉。据估计，RP在美国至少影响7.5万人，在全球至少影响150万人。
超过60种不同的基因与RP有关，这使得建立研究该疾病的模型变得困难。动物模型虽然有用，但由于物种间的差异，有很大的局限性。研究人员还使用眼库中的人类视网膜细胞来研究RP。然而，由于这些细胞反映了疾病过程的最后阶段，它们对疾病如何发展的揭示很少。目前还没有RP的人体组织培养模型，因为从患者身上获取视网膜细胞是危险的。最后，人类胚胎干细胞可能在RP研究中有用，但它们充满了伦理、法律和技术问题。
iPS技术的使用提供了一种绕过这些限制和担忧的方法。研究人员可以诱导患者自身的皮肤细胞恢复到更基本的、类似胚胎干细胞的状态。这种细胞是“多能细胞”，这意味着它们可以转化为各种类型的特化细胞。
在目前的研究中，CUMC团队使用iPS技术转化了从两名RP患者身上提取的皮肤细胞MFRP突变成视网膜细胞，为研究疾病和测试潜在治疗方法创建患者特异性模型。
通过分析这些细胞，研究人员发现MFRP突变是为了破坏肌动蛋白的调节，肌动蛋白是构成细胞骨架的蛋白质，是赋予细胞结构完整性的支架。“通常情况下，细胞骨架看起来像一系列相连的六边形，”曾博士说。“如果一个细胞失去了这种结构，它就失去了功能。”
研究人员还发现MFRP与另一种基因协同工作，CTRP5两种基因之间的平衡是正常肌动蛋白调节所必需的。
在研究的下一阶段，CUMC团队使用腺相关病毒(AAVs)引入正常拷贝MFRP进入ips来源的视网膜细胞，成功地恢复了细胞的功能。研究人员还使用基因疗法“拯救”患有RP的小鼠MFRP突变。据曾博士说，这些小鼠的视觉功能得到了长期改善，光感受器数量也得到了恢复。
“这项研究提供了两者在体外而且在活的有机体内视力丧失的证据MFRP突变有可能通过AAV基因疗法来治疗，”合著者Dieter Egli博士说，他是CUMC发育细胞生物学(儿科)的助理教授，也隶属于纽约干细胞基金会。
Tsang博士认为，这种方法也可以用于研究其他形式的RP。“通过基因组测序研究，数百个新的基因拼写错误与RP有关，”他说。“但直到现在，我们还没有什么方法来找出这些是否真的会导致疾病。原则上，iPS细胞可以帮助我们确定这些基因是否真的导致了RP，了解它们的功能，并最终开发出个性化的治疗方法。”
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参考文献
这篇论文的题目是“患者特异性干细胞系的基因治疗和带有膜卷曲相关蛋白(MFRP)缺陷的色素性视网膜炎临床前模型”。其他作者包括李耀(CUMC)，吴文萱(CUMC)，徐春伟(CUMC)， Huy V. Nguyen (CUMC)，蔡毅婷(CUMC)， Lawrence Chan (CUMC)， Takayuki Nagasaki (CUMC)， Irene H. Maumenee(伊利诺斯眼耳医院，伊利诺斯大学芝加哥分校，芝加哥，IL)， Lawrence A. Yannuzzi (CUMC)， Quan V. huang (CUMC)，和海清(CUMC和NYSCF，纽约)。
作者声明没有经济或其他利益冲突。
这项研究得到了美国国立卫生研究院(5 p30ey019007，5 p30ca013696，R01EY018213)、预防失明研究、Tistou和Charlotte Kerstan基金会、Barbara和Donald Jonas实验室、纽约州Schneeweiss干细胞基金(N09G-302, N13G-275)、抗击失明基金会纽约区域研究中心赠款(C-NY05-0705-0312)、Joel Hoffman基金、Gale和Richard Siegel干细胞基金、Laszlo Bito和Olivia Carino基金会、Irma T. Hirschl慈善信托基金、Bernard和Anne Spitzer干细胞基金、格特鲁德·罗斯柴尔德教授干细胞基金会和Gebroe家族基金会。
哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究方面提供国际领先地位;医学和保健科学教育;和病人护理。该医学中心培养未来的领导者，包括内科和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院、文理研究生院生物医学系以及联合研究中心和机构的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的奉献工作。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是东北部最大的医学院之一。欲了解更多信息，请访问cumc.columbia.edu或columbiadoctors.org．
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