对包括PTSD在内的压力相关疾病的认知影响的潜在治疗方法

实验性药物可预防压力对认知的影响

纽约，纽约(2012年8月30日)-哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员已经确定了一种潜在的治疗压力相关障碍(包括创伤后应激障碍)的认知影响的药物。这项在创伤后应激障碍小鼠模型上进行的研究表明，一种名为S107的实验药物，一种名为Rycals的新型小分子化合物，可以预防与压力相关的疾病相关的学习和记忆缺陷。这项研究结果今天发表在《细胞》杂志的网络版上。

研究负责人说:“随着我们的战斗老兵中创伤后应激障碍病例的急剧上升，以及心脏病等常见疾病之后，迫切需要新的、更好的疗法来治疗这种使人衰弱的疾病。安德鲁·r·马克斯医学博士他是中国工商大学生理学和细胞生物物理学教授、克莱德和海伦·吴医学教授、吴分子心脏病学中心主任。“我们的研究为与压力有关的认知障碍的机制提供了新的见解，以及基于对这一机制的理解的潜在治疗方法。”

创伤后应激障碍是一种由创伤性经历引发的致残焦虑障碍，包括一次性事件(如身体攻击)和长期压力(如战争期间经历的压力)。患者通常接受支持性治疗，包括抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药物和心理疗法。然而，目前还没有针对创伤后应激障碍和相关疾病的具体治疗方法。

一些研究表明，长期的压力可能会影响大脑神经元的结构和功能。研究人员提出，这些影响可能会导致神经精神障碍，包括PTSD，这涉及认知功能障碍的症状。然而，认知功能障碍究竟是如何产生的(表现为学习和记忆障碍)还不清楚。

基于他早期在心脏和肌肉疾病方面的研究，马克斯博士推断，长期压力可能会破坏海马体中2型赖安定受体(RyR2)的稳定，从而导致PTSD。海马体是大脑中在学习和记忆中发挥核心作用的区域。RyR2是调节神经元中钙水平的通道，钙对细胞存活和功能至关重要。

在早期的小鼠研究中，马克斯博士和他的团队表明，压力会导致心肌中的RyR2通道漏钙，从而导致心力衰竭和心律失常。马克斯博士的实验室随后对小鼠模型进行的研究表明，骨骼肌中漏漏的RyR1通道(一个与钙通道密切相关的通道)可能导致杜氏肌营养不良症、肢束肌营养不良症和老年性肌无力。

为了确定泄漏的RyR2通道是否是压力相关认知障碍的一个因素，研究人员使用了一个经典的PTSD模型，包括让老鼠处于压力条件下三周。这提高了他们的皮质类固醇水平(一种典型的应激标志)，并激活了已知的在应激反应中表达的基因。

“当我们检查应激小鼠的海马神经元时，我们发现它们的RyR2通道变得不稳定和渗漏，而正常的非应激小鼠的通道没有渗漏。我们之前在心脏和骨骼肌的慢性疾病动物模型中看到的通道重构，包括心力衰竭和肌肉营养不良。我们在这些疾病患者的样本中发现了同样的渗漏通道，但在健康人的样本中没有发现，”马克斯博士说。

“下一个问题是:通道泄漏是否会影响记忆和学习功能，这两项功能在PTSD患者中受到损害?”马克斯医生说。“通过经典的行为和认知功能测试，包括水迷宫和物体识别测试，我们发现压力大的老鼠出现了严重的认知异常，影响了学习和记忆。”

研究人员证实，海马RyR2通道通过两种方式参与了小鼠的认知能力下降。首先，当小鼠服用瑞卡S107，一种设计于马克斯的实验室通过稳定RyR2通道来防止钙泄漏，认知功能没有受到长期压力的影响。其次，研究人员创造了一种应激信号不能破坏海马RyR2通道稳定的小鼠品种。当这些老鼠受到慢性压力时，它们没有表现出认知障碍的迹象。

马克斯博士预计，使用S107或类似的Rycal治疗PTSD的临床试验可能在几年内开始。另一种瑞卡尔目前正在测试患有心力衰竭和心律失常的患者。

研究人员还在研究这些RyR2通道在神经退行性疾病中的作用，包括阿尔茨海默症。

马克斯博士的论文题目是“神经里的利亚定纳受体在应激性认知功能障碍中的作用”。其他贡献者包括刘小平、Matthew J Betzenhauser、Steven Reiken、Albano C Meli、Ottavio Arancio和Bi-Xing Chen，他们都来自CUMC。

该研究得到美国国立卫生研究院RO1-HL56180和RO1-NS049442拨款的支持。

Andrew R. Marks博士是ARMGO Pharma Inc. (www.armgo.com)是一家私人持有的生物制药公司，该公司正将RyR通道用于治疗目的。该公司已经获得了哥伦比亚大学的独家全球许可，用于其雷yanodine受体技术。作者声明没有额外的经济或其他利益冲突。

哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究、医学和健康科学教育以及患者护理方面提供国际领先地位。该医学中心培养未来的领导者，包括内科和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院、文理研究生院生物医学系以及联合研究中心和机构的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的奉献工作。哥伦比亚大学内科和外科医生学院成立于1767年，是全国第一个授予医学博士学位的机构，也是全国最挑剔的医学院之一。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业所在地，也是美国最大的医学研究企业之一。

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