研究可能会导致一种脑癌的新疗法

研究确定了最致命脑瘤的遗传原因-可能会导致新的治疗方法

纽约，纽约(2012年7月26日)——哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现，一些恶性胶质瘤病例是由两个相邻基因的融合引起的，恶性胶质瘤是原发性脑癌中最常见和最具侵略性的形式。该研究还发现，针对这种遗传畸变产生的蛋白质的药物可以显著减缓小鼠胶质母细胞瘤的生长。研究结果发表在今天的《科学》杂志网络版上。

“我们的发现是双重重要的，”研究负责人安东尼奥·伊瓦隆博士说，他是CUMC的病理学和神经学教授，也是纽约长老会医院/哥伦比亚大学医学中心赫伯特·欧文综合癌症中心(HICCC)的成员。“从临床角度来看，我们已经确定了一种结果特别糟糕的脑癌的可药物靶点。从基础研究的角度来看，我们已经发现了第一个直接影响细胞分裂，导致染色体不稳定的肿瘤启动突变的例子。这一发现对理解胶质母细胞瘤以及其他类型的实体肿瘤具有重要意义。”

在研究的肿瘤中，只有3%的人观察到这两种基因的融合，因此任何基于这种特殊基因畸变的治疗方法都只适用于一小部分胶质母细胞瘤患者。“我们不太可能找到导致大多数胶质母细胞瘤的基因融合。但我们也许能够发现许多其他的基因融合，每一种都占肿瘤的一小部分，每一种都有自己特定的治疗方法，”共同资深作者Anna Lasorella医学博士说，她是CUMC的病理学和儿科副教授，也是哥伦比亚干细胞计划和HICCC的成员。

“这是我们对癌症了解的一个非常令人兴奋的进步，也许是朝着个性化、精确治疗胶质母细胞瘤的方法迈出的第一步，”Stephen G. Emerson医学博士说，他是HICCC和Clyde ' 56的主任，哥伦比亚大学内科和外科医生学院免疫学教授Helen Wu。

胶质母细胞瘤是由星形胶质细胞引起的肿瘤，星形细胞构成了大脑的支持组织。由于星形胶质细胞繁殖迅速，并由一个大的血管网络支持，胶质母细胞瘤通常是高度恶性的。据估计，这些肿瘤每年在美国影响大约1万人。胶质母细胞瘤通常通过手术治疗，然后是放疗和化疗。然而，这种疾病总是致命的，即使进行积极治疗，诊断后的中位生存期约为14个月。胶质母细胞瘤在2009年夺走了参议员爱德华·肯尼迪的生命，在2012年夺走了纽约大都会队全明星捕手加里·卡特的生命。

在胶质母细胞瘤中观察到几种常见的单基因改变。“然而，针对这些改变的治疗并没有改善临床结果，很可能是因为它们没有系统地根除肿瘤‘上瘾’的蛋白质，”伊瓦隆博士说。

伊瓦隆博士和他的同事怀疑，胶质母细胞瘤可能对基因融合产生的蛋白质上瘾。这种融合在其他癌症中也有牵连，尤其是慢性粒细胞白血病(CML)。诺华公司(NYSE: NVS)的药物Gleevec(伊马替尼)，靶向CML的融合蛋白，已被证明在遏制疾病方面非常有效。

在目前的研究中，CUMC的研究人员对9名患者的胶质母细胞瘤进行了遗传分析，专门寻找基因融合。他们观察到最常见的融合涉及基因FGFR(成纤维细胞生长因子受体)和TACC(转化酸性线圈)。

虽然每个基因在细胞中都起着特定的作用，但有时DNA中的错误会导致两个普通基因融合成一个实体，具有可能导致肿瘤的新特征，”哥伦比亚系统生物学计划生物医学信息系和计算生物学和生物信息学中心的助理教授劳尔·拉巴丹博士说。

“我们开发了一种分析细胞基因组物质的新方法，”他说。“首先，我们从几个样本中研究了胶质母细胞瘤基因组片段，然后我们将分析扩展到由美国国家癌症研究所赞助的癌症基因组图谱项目中的一大组胶质母细胞瘤。”

研究人员发现，FGFR-TACC产生的蛋白质通过破坏有丝分裂纺锤体起作用，有丝分裂纺锤体是引导有丝分裂的细胞结构(一个细胞分裂成两个相同的子细胞)。“如果这个过程发生错误，染色体的分布就会不均匀。这种情况被称为非整倍体，被认为是肿瘤发生的标志，”Iavarone博士说。

当FGFR-TACC被引入健康小鼠的脑细胞时，90%的动物发生了侵袭性脑瘤，这证实了这种基因融合会导致胶质母细胞瘤。

在另一项实验中，患有这种胶质母细胞瘤的小鼠服用了一种抑制FGFR激酶的药物，FGFR激酶是FGRF-TACC产生的蛋白质发挥作用所必需的酶。研究发现，与未服用该药的对照组小鼠相比，该药可以防止异常有丝分裂，并使存活时间翻倍。

Iavarone博士目前正在建立一个合作研究小组，包括CUMC和全国各地的其他脑肿瘤中心，以进行FGFR激酶抑制剂的试验。这些药物(用于治疗其他形式的癌症)的初步试验表明，它们具有良好的安全性，这应该会加速在胶质母细胞瘤患者中的测试。

“这项工作是传统实验室和计算实验室之间持续合作的结果。这两种方法之间的协同作用使我们能够以高通量的方式解决复杂的生物学问题，为胶质母细胞瘤的基因组提供一个全球视野，”Rabadan博士说。

伊瓦隆博士的论文题为“FGFR和TACC基因在人类胶质母细胞瘤中的转化融合”。其他贡献者有Devendra Singh (CUMC)， Joseph Minhow Chan (CUMC)， Pietro Zoppoli CUMC)， Francesco Niola (CUMC)， Ryan Sullivan (CUMC)， Angelica Castano (CUMC)， Eric Liu (CUMC)， Jonathan Reichel (CUMC和Weill Cornell医学院，纽约，纽约)，Paola Porrati (Fondazione I.R.C.C.S Istituto Neurologico C. Besta，米兰，意大利)，Serena Pellegatta (Fondazione i.r.c.s. Istituto Neurologico C. Besta)，裘昆龙(华大基因生物信息中心，深圳，中国)高智波(华大基因生物信息学中心)，Michele Ceccarelli (Biogem, Ariano Irpino (AV)和Dipartimento di Scienze bioologiche ed Ambientali, Università del Sannio, Benevento，意大利)，Riccardo Riccardi(天主教大学，罗马，意大利)，Daniel J. Brat (Emory大学医学院，亚特兰大，佐治亚州)，Abhijit Guha(多伦多大学，多伦多，加拿大)，Ken Aldape (M.D. Anderson癌症中心，德克萨斯州休斯顿)，John G. Golfinos(纽约大学朗格尼医学中心，纽约州)，David Zagzag(纽约大学朗格尼医学中心)，Tom Mikkelsen(亨利福特医疗系统，底特律，密歇根州)，和Gaetano Finocchiaro(基金会I.R.C.C.S Istituto神经学C. Besta)。

本研究由美国国家癌症研究所资助R01CA101644, R01CA131126, R01CA085628, R01CA127643和U54 CA121852-05;国家医学图书馆资助项目1R01LM010140-01;国家神经疾病和中风研究所资助R01NS061776;治疗伙伴关系赠款7-78947;以及来自化疗基金会、意大利sul Ricerca协会和意大利卫生部的赠款。朱塞佩·布鲁诺、玛丽安·梅贝恩、丹尼斯和大卫·蔡斯提供了额外的支持。

Drs。Iavarone, Lasorella, Rabadan和CUMC已经提交了一份与FGFR-TACC基因融合的诊断和治疗应用相关的专利申请。除此之外，作者声明没有经济或其他利益冲突。

哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究、医学和健康科学教育以及患者护理方面处于国际领先地位。医学中心培养未来的领导者，包括许多内科医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和内科外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院、艺术与科学研究生院生物医学部门以及联合研究中心和机构的护士。哥伦比亚大学内科和外科医生学院成立于1767年，是美国第一个授予医学博士学位的机构，也是美国最挑剔的医学院之一。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业所在地，也是美国最大的医学研究企业之一。

哥伦比亚大学医学中心和纽约长老会医院的赫伯特·欧文综合癌症中心包括癌症的临床前和临床研究、治疗、预防和教育工作。癌症中心最初于1972年由NCI资助，并于1979年成为国家癌症研究所(NCI)指定的综合癌症中心。该称号认可了该中心在利用转化研究桥梁科学发现和临床交付方面的协作环境和专业知识，最终目标是成功引入新的癌症诊断、治疗和预防方法。更多信息，请访问www.hiccc.columbia.edu．

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