精神分裂症基因网络被发现，与自闭症有关

尽管精神分裂症的起源是高度遗传的，但与这种疾病有关的基因一直难以确定。在过去的几年里，研究人员发现了几种基因，但尚不清楚它们是如何产生这种疾病的。哥伦比亚大学医学中心的研究人员进行的一项新研究确定了受影响的基因网络，并为疾病的分子原因提供了洞察。

这篇论文今天发表在该杂志的网络版上自然神经科学。

哥伦比亚大学的研究人员收集了数百个与精神分裂症相关的基因突变，采用了一种复杂的计算方法来揭示看似不相关的基因之间的隐藏关系。

分析显示，许多精神分裂症突变的基因被组织成两个主要网络，它们参与了一些关键过程，包括轴突引导、突触功能、神经元迁移和染色体修饰。

这项研究还发现了精神分裂症和自闭症之间一个有趣的联系。该研究的资深作者说:“如果我们不知道这是两种不同的疾病，并把所有的突变放到一个单独的分析中，就会得出非常相似的网络。”丹尼斯Vitkup博士副教授生物医学信息学系,计算生物学和生物信息学中心,哥伦比亚大学医学中心系统生物学的哥伦比亚倡议。“这表明自闭症和精神分裂症的基因网络是多么紧密地交织在一起，”他补充说。

尽管将研究结果转化为实际的治疗方法还需要时间，但这项研究提供了对精神分裂症分子病因的深入了解。它还表明，与精神分裂症、自闭症以及可能许多其他精神疾病相关的突变，很可能集中在一系列相互关联的分子过程中。

计算机分析揭示了基因网络

为了发现精神分裂症突变基因之间的潜在联系，维库普博士和同事们开发了一种名为NETBAG+的计算方法，以确定可能负责同一遗传表型的基因网络。然后，他们收集了其他研究人员在精神分裂症中观察到的最强突变——包括一组新生突变哥伦比亚大学的一组研究人员最近描述过由Maria Karayiorgou医学博士和Joseph A. Gogos医学博士领导，并将他们输入到项目中。

该项目发现了两个基因网络。第一个网络中的基因主要参与轴突引导、突触功能和细胞迁移。第二网络中的基因参与染色体的组织和重塑。这两个网络的部分在产前发育期间高度活跃，这表明在生命后期导致精神分裂症的大脑变化在生命早期就已经奠定了基础。

连接到自闭症

维卡普博士还将他的精神分裂症网络与自闭症等神经发育障碍中的网络进行了比较。其中一个精神分裂症网络与他在去年发表的一项研究。这两个网络都包含与轴突引导、突触功能和细胞迁移有关的基因。

“我们最近的突变分析表明，这种重叠主要包括对胎儿早期发育很重要的基因。这并不奇怪，因为一些精神分裂症病例和许多自闭症病例可能都有神经发育起源，”卡拉约古博士说。

自闭症和精神分裂症基因网络之间的密切关系提出了一个有趣的问题:相同或相关基因的突变如何导致两种不同的疾病?“我喜欢用汽车刹车做类比，”维卡普博士说。“刹车机构的不同机械故障可能会产生非常不同的功能后果，从快速加速到失速。”

维卡普博士研究了被称为拷贝数变异(CNVs)的大型突变，这种突变可能导致精神分裂症或自闭症。CNVs涉及长段基因组，其中包含多个被复制或删除的基因。一个区域的复制增加了其基因的“剂量”;删除一个区域会减少剂量。

在参与神经元末端树突或树突棘生长的CNVs中，他发现生长减少在精神分裂症中更常见，而生长增加在自闭症中更常见。“这与死后大脑研究的发现是一致的，”他说。

“风险基因之间功能趋同的证据与精神分裂症和自闭症都是神经交流的主要疾病的概念一致。然而，它们有独特的临床特征，挑战仍然是识别区分它们的关键神经回路和机制，”Joseph A. Gogos博士说。“这是朝着那个方向迈出的一步。”

维卡普博士预测，更多与精神分裂症和自闭症有关的基因最终会被发现——每种疾病可能多达1000个基因——但其中很大一部分可能会落在目前研究中确定的网络和途径中。

“直到几年前，人们还在寻找与自闭症和精神分裂症有关的少数基因，因此，数百个基因参与其中的想法是思维上的一个重大改变，”维卡普博士说。“我们的研究和我们合作者的研究表明，在寻找复杂遗传疾病的原因时，寻找共同途径和基因回路将比寻找少数因果基因更有成效。这种类型的网络分析为我们提供了一种开始理解正在发生的事情的方法。”

这项研究为未来的基因发现指明了道路

“要发现精神分裂症和相关疾病的所有过程和分子途径，显然有必要进行更多的基因搜索，”维卡普博士说。

直到最近，对疾病基因的搜寻主要集中在使用所谓的全基因组关联研究(GWAS)对常见基因突变的分析上。但根据dr。Vitkup、Karayiorgou和Gogos，一种互补的、可能更便宜的方法可能更有成效。“通过观察那些出生在没有精神分裂症病史的家庭的精神分裂症患者，”维卡普博士说，“我们可以识别可能导致他们精神障碍的新生突变。”

Drs。Karayiorgou和Gogos最近用这种方法从几百个家庭中发现了几十种新的精神分裂症突变;几乎每一个突变都是一个病人独有的。

“我们的研究表明，通过对罕见的从头突变进行基于网络的分析，有可能推断出相关的分子过程，”维卡普博士说。“将类似的方法应用到更大的患者群体中，我们应该能够描绘出复杂精神疾病(如精神分裂症)背后的所有途径和分子过程。”

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这篇论文的题目是:“精神分裂症中不同类型的遗传变异集中在功能基因网络上。”其他贡献者有Sarah R. Gilman、Jonathan Chang、Bin Xu、Tejdeep S. Bawa、Joseph A. Gogos和Maria Karayiorgou(都在CUMC)。

这项工作得到了Simons基金会(SFARI奖号SF51)的部分资助，美国国家生物医学计算中心(MAGNet)资助哥伦比亚大学的U54CA121852，美国国家精神卫生研究所资助MH061399(给M.K.)和MH077235(给J.A.G.)以及哥伦比亚大学利伯精神分裂症研究中心的资助。S.R.G.部分得到美国国家普通医学科学研究所培训拨款T32 GM082797的支持。b.x获得了美国国家精神分裂症和抑郁症研究联盟(NARSAD)青年研究者奖的部分支持。作者声明没有经济或其他利益冲突。

哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究、医学和健康科学教育以及患者护理方面提供国际领先地位。该医学中心培养未来的领导者，包括内科和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院、文理研究生院生物医学系以及联合研究中心和机构的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的奉献工作。哥伦比亚大学内科和外科医生学院成立于1767年，是全国第一个授予医学博士学位的机构，也是全国最挑剔的医学院之一。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业所在地，也是美国最大的医学研究企业之一。

的哥伦比亚大学生物医学信息系是美国第二老的，也是最大的。它的38名教员和60名学员在高度协作的环境中工作，将信息学从原子级别应用到全球人口。其目标是发现新的信息方法，扩大生物医学知识库，并改善人口健康。它一直被认为是该领域最好的项目之一。

哥伦比亚大学精神病学在全国最好的部门和精神病学研究机构中名列前茅，对了解和当前对精神疾病的治疗做出了巨大贡献。该部门位于纽约长老会医院/哥伦比亚大学医学中心位于曼哈顿上城华盛顿高地社区的纽约州立精神病学研究所，与哥伦比亚大学内科和外科医生学院各学科的医生有着丰富而富有成效的合作关系。哥伦比亚精神病学是著名的临床医生和研究人员的家园，以其在抑郁症、自杀、精神分裂症、双相情感障碍和焦虑障碍和儿童精神障碍的诊断和治疗方面的临床和研究进展而闻名。