研究发现降低高甘油三酯的新方法

高血浆甘油三酯与心脏病有关;对小鼠的研究表明,抑制肝脏中的伽马分泌酶可以降低血浆甘油三酯水平,对糖尿病也有同样的好处

胆固醇常被认为是导致心脏病的罪魁祸首,但它并不是唯一令人头疼的脂类。

甘油三酯是细胞用作燃料的脂肪。它们通过血液输送到细胞中,但当甘油三酯水平高时,过多的脂肪颗粒就会被迫进入动脉内壁的细胞。这会导致动脉中胆固醇含量高的斑块发炎,这或许可以解释为什么甘油三酯水平高的人患心血管疾病的风险更高。

但不像胆固醇可以用他汀类药物降低,降低甘油三酯水平的药物不是很有效,对心脏病的结果也有好有坏。

现在,医学博士Utpal Pajvani实验室的新研究揭示了一种降低甘油三酯的可能策略:在小鼠研究中,研究人员表明,抑制肝脏中的一种酶可以显著降低甘油三酯水平。

这项研究于3月22日在网上发表细胞代谢

伽马分泌酶抑制剂降低甘油三酯水平

这种酶被称为伽马分泌酶,在全身有多种功能。

Pajvani和他的同事先前的研究表明,用某些药物抑制这种酶可以改善血糖水平和胰岛素敏感性,同时减少脂肪积累和肝脏炎症。

在这项新研究中,Pajvani的团队——由该研究的第一作者KyeongJin Kim博士领导——发现抑制这种酶也会导致肝细胞将甘油三酯从血液中提取出来。

Pajvani说:“我们认为这些数据证明了一种抑制伽马分泌酶的药物可以同时产生多种益处。”他补充说,肝细胞似乎不受摄入量增加的影响。“这种方法对2型糖尿病患者尤其有益,他们有胰岛素抵抗和高血糖,但通常也有高水平的血浆甘油三酯和脂肪肝。”

“反义”分子可以防止电流抑制剂的副作用

目前抑制伽马分泌酶的药物会在全身阻断这种酶,并引起严重的胃肠道副作用,使它们无法用于预防或治疗慢性疾病。

为了解决这个问题,Pajvani的团队与业内同事合作开发了一种“反义”分子,优先阻断肝脏中的伽马分泌酶。在一系列小鼠实验中,他们发现这种分子可以降低血液中的甘油三酯和葡萄糖,而且没有明显的副作用。

但他警告说,在这种化合物或类似药物用于人体测试之前,还有数年的工作要做。

“很多人都在寻找降低甘油三酯的新方法,”Pajvani说,“我们发现的可能性越多,最终成功的机会就越大。

参考文献

Utpal Pajvani是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院赫伯特·欧文医学助理教授,也是哥伦比亚大学欧文医学中心内奥米·贝里糖尿病中心的成员。

KyeongJin Kim是Vagelos内科和外科医生学院医学系的副研究科学家。

这篇论文的标题是“γ -分泌酶抑制通过稳定LDL受体降低血浆中富含甘油三酯的脂蛋白”。

这项国际合作的其他作者有Enrico Bertaggia、Samuel Lee、Li Qiang、Rebecca A. Haeusler和Henry N. Ginsberg(都来自CUIMC);艾拉·j·戈德堡(纽约大学);Mark J. Graham (Ionis制药公司);Meenakshi Sundaram和Zemin Yao(渥太华大学);Daniel Metzger和Pierre Chambon(法国生物学研究所Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire)。

这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持DK103818HL46095HL92969,HL125649), Edward Mallinckrodt, Jr.基金会资助,Paul Marks奖学金,加拿大卫生研究所(资助#MOP123279)和AHA科学家发展资助(17SDG33660031)。

作者声明,他们在所描述的工作中没有竞争的经济利益,但Utpal Pajvani是哥伦比亚大学持有的与这项工作相关的专利的发明人。