研究发现疟疾寄生虫的脆弱性

纽约，纽约(2013年11月27日)——一个包括哥伦比亚大学医学中心(CUMC)研究人员在内的国际科学家团队已经确定了一种关键的代谢酶，这种酶是常见的疟疾寄生虫在人类感染的每个阶段生存所需要的。这一发现为防治疟疾——世界上最致命的疾病之一——提供了一种新方法的可能性。这项研究今天发表在《自然》杂志网络版上。

“也许我们的发现最令人兴奋的方面是，这种酶在人类寄生虫生命周期的所有阶段都是必需的，”共同第一作者Marcus C.S. Lee博士说，他是CUMC微生物学和免疫学的副研究科学家。“这很重要，因为大多数抗疟药只有在寄生虫在血液中循环时才能有效杀死它们。然而，寄生虫可以在肝脏中隐藏数年，然后再次出现，引发疾病的复发。通过识别这种酶，我们可能能够开发出一种新的方法来杀死处于休眠阶段的寄生虫。”

另一位共同第一作者是诺华研究基金会基因组研究所的研究员凯斯·w·麦克纳马拉博士。这项研究的负责人是加州大学圣地亚哥分校药理学和药物发现教授Elizabeth A. Winzeler博士和新加坡诺华热带病研究所所长Thierry Diagana。

这种酶——磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)——是通过筛选100多万种对抗恶性疟原虫的药物化合物发现的。恶性疟原虫是造成最致命疟疾的寄生虫。通过这种筛选，研究人员发现了一类名为咪唑吡嗪的化合物，这种化合物能够在寄生虫在脊椎动物宿主生命周期的每个阶段杀死多种疟原虫。同样重要的是，这些化合物对人类细胞没有影响。

研究人员通过进化具有耐药性的寄生虫细胞系，然后分析寄生虫基因组的变化，确定了咪唑吡嗪的目标。这些基因变化指向了编码PI4K的基因。

CUMC团队由微生物学、免疫学和医学(医学)教授David Fidock博士领导，使用新的遗传工具确认PI4K是由咪唑吡嗪直接靶向的。

然后，通过细胞成像，CUMC团队发现咪唑吡嗪干扰了PI4K在寄生虫高尔基(将蛋白质包裹起来运送到其他细胞目的地的细胞器)上的功能。李博士说:“我们认为，破坏高尔基体PI4K的功能可以阻止寄生虫在其子细胞周围制造新膜，从而阻止有机体的复制。”

Winzeler博士说，因为PI4K也存在于人类体内，下一个挑战是开发一种药物，保留寄生虫和人类版本的这种酶之间的选择性。她说:“我们现在知道了这种蛋白质的身份，并希望很快解决它的结构，这项任务应该会容易得多。”

这篇论文的题目是“靶向疟原虫磷脂酰肌醇4-激酶消除疟疾”。其他贡献者包括:chk Shik Lim(新加坡诺华热带疾病研究所)，Siau Hoi Lim(诺华)，Jason Roland (UCSD)， Advait Nagle (UCSD)， Oliver Simon(诺华)，Bryan K.S. Yeung(诺华)，Arnab K. Chatterjee (UCSD)， Susan L. McCormack (UCSD)， Micah J. Manary (UCSD)， Anne-Marie Zeeman(灵长类生物医学研究中心，Rijswijk，荷兰)Koen J. Dechering (TropIQ Health Sciences, Nijmegen，荷兰)，T.R. Santha Kumar (CUMC)， Philipp P. Henrich (CUMC)， Kerstin Gagaring (UCSD)， Maureen Ibanez (UCSD)， Nobutaka Kato (UCSD)， Kelli L. Kuhen (UCSD)， Christoph Fischli(瑞士巴塞尔热带和公共卫生研究所)，Matthias Rottmann(瑞士热带与公共卫生研究所和巴塞尔大学，瑞士巴塞尔)，David M. Plouffe (UCSD)， Badry Bursulaya (UCSD)， Stephan Meister UCSD)， Lucia Rameh(波士顿大学，波士顿)，Joerg Trappe(诺华生物医学研究所，瑞士巴塞尔)，Dorothea Haasen(诺华，巴塞尔，瑞士)，Martijn Timmerman (TropIQ Health Sciences)， Robert W. Sauerwein (TropIQ Health Sciences and Radboud University, Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Netherlands)， Rossarin Suwanarusk (Science Technology and Research Agency, bijopolis, Singapore)， Bruce Russell (Agency for Science Technology and Research and National University, Singapore)，新加坡国立大学卫生系统)、Laurent Renia(科学技术和研究机构)、Francois Nosten(英国牛津大学和泰国梅索Mahidol大学)、David C. Tully (UCSD)、Clemens HM Kocken(灵长类生物医学研究中心)、Richard J. Glynne (UCSD)、Christophe Bodenreider(诺华公司)、蒂埃里·t·迪亚加纳(Thierry T. Diagana，诺华制药，新加坡)。

作者希望披露以下可能被认为是利益冲突的内容:C.W.M, C.S.L, S.H.L, J.R, o.s.， B.K.S.Y, K.L.K, K.G, d.m.p.， b.b.， j.t.， d.h.， d.t.， r.j.g.， C.B.和T.T.D.均为诺华公司雇员。K.L.K C.W.M, j。r,是以,j.t.。D.H。D.T, R.J.G, T.T.D. E.A.W.自己的诺华公司的股票。E.A.W.已获得诺华制药的资助。

这项研究得到了威康信托基金(WT078285和WT096157)和诺华基因组研究所疟疾药物风险基金的资助

研究基金会、瑞士热带和公共卫生研究所、哥伦比亚大学、诺华热带病研究所、该局科学技术和研究局下属的新加坡免疫网络和传染病横向方案以及威康信托基金(英国)。SMRU由英国Wellcome信托基金赞助，是Wellcome信托基金- mahidol大学牛津热带医学研究项目的一部分。E.A.W.和D.A.F.得到了比尔和梅林达·盖茨基金会、MMV和美国国立卫生研究院(R01AI090141E.A.W.和R01085584和R01079709到D.A.F.)。

＃＃＃＃

哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究方面具有国际领先地位;医疗卫生科学教育;和病人护理。医疗中心培养未来的领导者，包括内科医生和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的专门工作，艺术与科学研究生院的生物医学部门，以及联合研究中心和机构。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是东北地区最大的教员医疗实践之一。欲了解更多信息，请访问cumc.columbia.edu或columbiadoctors.org．