研究确定了数以百计的潜在的药物靶点的饿死癌症

纽约 - 一种巨大的研究分析来自22种肿瘤类型的基因表达数据已经确定了与癌症相关的多种代谢表达变化。研究人员在哥伦比亚大学医学中心进行的分析，也确定了数百种可能切断肿瘤燃料供应或干扰其合成基本构建块的能力的潜在药物目标。该研究今天在线版发表自然生物技术。

结果应转化为干扰癌症新陈代谢的药物研究，该领域在20世纪初占据癌症研究，最近经历了复兴。

有关的：肿瘤是新的目标燃料管路

“这项新研究的重要性是其范围，”说丹尼斯Vitkup博士，生物医学信息学副教授（在倡议在系统生物学）在CUMC，该研究的首席研究员。“到目前为止，人们主要集中在涉及重大的代谢过程的几个基因。我们的研究提供了丰富的代谢改变的在基因表达水平的综合性，全局视图“。

细胞代谢是在细胞内部的动态反应网络，其处理营养物（例如葡萄糖），以获得产生新的细胞组分所需的能量和合成构建块。为了支持不受控制的增殖，癌症需要大大重新编程和“增压”细胞的正常代谢途径。

第一位注意到癌症的特殊新陈代谢的研究人员是德国生物化学师Otto Warburg，1924年观察到癌细胞具有葡萄糖来为细胞提供能量的特殊方法。“虽然在上世纪，正常细胞中的生化途径列表全面映射，”Vitkup博士说。“我们仍然缺乏对癌症的使用，规定和重新编程的完全理解。”

“现在我们有一个静态的路线图。我们知道街道在哪里，但我们不知道车辆是如何通过街道和十字路口的。胡洁博士在哥伦比亚大学的博士后研究员和研究的第一作者。“什么研究人员需要类似于谷歌流量的东西，显示的流量和在汽车交通的动态变化。”博士。胡锦涛和Vitkup的研究是为实现癌症代谢的这种动态的观点的一个重要步骤。值得注意的是，研究人员发现，肿瘤诱导的表达的变化，在各种各样的肿瘤显著不同。虽然一些代谢改变，如增加核苷酸生物合成和糖酵解似乎是整个肿瘤，其他诸如氧化磷酸化的变化更加频繁，是异类。

“我们的研究清楚地表明，有癌症的代谢没有单一的和普遍的变化，”说马修·海登范德博士他是麻省理工学院的助理教授，也是这篇论文的合著者。“这意味着，要理解癌症代谢中的转化，研究人员需要考虑不同类型的肿瘤如何调整其代谢以满足其特定需求。”

研究人员还发现，表达变化可以模仿或与癌症突变进行癌症形成以驱动肿瘤形成。值得注意的实例是酶异柠檬酸脱氢酶。在几种癌症中，如胶质母细胞瘤和急性髓性白血病，已知该酶中的突变产生特异性代谢物-2-羟基戊酸酯 - 促进肿瘤生长。哥伦比亚群体发现，异柠檬酸脱氢酶表达具有复发突变的肿瘤显着增加。这种过表达可以为2-羟基戊酸盐制造过量生产的高效酶促厂。

分析还率领研究人员在结肠癌中一个有趣的发现。在其它数种癌症中，两种酶琥珀酸脱氢酶和富马酸突变水合酶可促进肿瘤形成为从线粒体和它们的底物，富马酸盐和琥珀酸盐的积累流出的结果。研究人员发现，在结肠癌，这些代谢物的积累可以通过在酶的表达降低显著引起。证实了这一点，当从结肠肿瘤的患者的代谢组的数据显示显著较高浓度在肿瘤中的富马酸比正常组织中。

Vitkup博士说:“这些只是癌细胞利用各种创造性机制劫持原生细胞新陈代谢的几个例子。”

对于寻找新药物目标的癌症研究人员，Vitkup的团队博士还发现了数百种差异在正常和癌细胞使用同工酶之间。这为关闭癌症的燃料和供应线开辟了额外的可能性。同工酶经常催化相同的反应，但具有不同的动力学特性：一些行为迅速，维持快速增长，而其他人则更加缓慢。例如，在肾和肝癌中，发现快速作用的醛曲酶同工酶 - 适用于快速细胞增殖 - 被发现比正常肾和肝组织中更典型的缓慢移动版本更普遍。虽然肿瘤中的差分同工酶表达的一些例子已经已知，但哥伦比亚研究人员鉴定了数百种同工酶，具有癌症特异性表达模式。

“抑制肿瘤中的特定同工酶可能是一种选择性地打击癌细胞而不影响正常细胞的方法，正常细胞可以与其他同工酶一起生存，”胡博士说。

事实上，Matthew Vander Heiden实验室最近的一项研究证明了靶向一种特定同工酶——丙酮酸激酶M2的潜力，该酶在肿瘤中的表达通常会增加。Vander Heiden博士说:“综合表达分析表明，类似的方法可以应用于其他多个病例。”

靶向代谢可能是一种在根系中打击癌症的方法。“癌症细胞通常有多种方式可以打开其增长计划，”Vitkup博士说。“你可以敲掉一个，但细胞通常会找到另一种通行的途径。靶向代谢可能更强大，因为如果你饿死了能量或材料的细胞，它无处可去。“

纸张标题为“异质性的人体代谢网络中的肿瘤诱导的基因表达的改变。”The other authors are Jason W. Locasale (Cornell University), Jason H. Bielas (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Wash.; and University of Washington, Seattle, Wash.), Jacintha O’Sullivan (St. Vincent’s University Hospital, Dublin, Ireland), Kieran Sheahan St. Vincent’s University Hospital, Dublin, Ireland), and Lewis C. Cantley (Harvard Medical School).

Vander Heiden博士是一名顾问和咨询委员会成员，坎特博士是Agios Pharmaceuticals的顾问和创始人。作者报告没有其他财务或潜在的利益冲突。

这项工作由卫生部授予全国学院支持GM079759到Vitkup博士和国家中心生物医学计算补助U54CA121852哥伦比亚大学。Locasale博士是由美国国立卫生研究院途径来独立支持奖R00CA168997。Bielas博士由埃里森医学基金会新学者奖AG-NS-0577-09支持，环境健康科学国家研究所授予R01ES019319和弗雷德·哈钦森癌症研究中心的新发展基金。Vander Heiden博士承认了Burroughs Wellcome Fund，Damon Runyon癌症研究基金会，史密斯家族和国家癌症研究所的支持。

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