研究发现致命儿童白血病的潜在治疗方法

抑制两种相关酶显著提高了疾病小鼠模型的存活率

纽约，纽约(2012年4月16日)——哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的科学家证明了两种相关的酶——磷酸肌苷-3激酶(PI3K) gamma和delta——在t细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的发展中发挥关键作用，T-ALL是一种高度侵袭性的儿童白血病，很难治疗。该研究还表明，双PI3K γ /delta抑制剂可以显著延长疾病小鼠模型的生存时间。此外，在实验室培养中，双抑制剂被证明可以防止人类T-ALL细胞的增殖并降低其存活率，为临床试验奠定了基础。这项研究发表在今天的《癌症细胞》网络版上。

“显然，我们有一种药物，对小鼠的这种癌症非常有效，”该研究的负责人、医学博士托马斯·迪亚科沃(Thomas Diacovo)说，他是CUMC的儿科、病理学和细胞生物学副教授。“如果这种治疗策略能够安全且有选择性地靶向T-ALL肿瘤中这些酶的活性，我们可能能够减少对传统化疗的需求，这些化疗更广泛地影响增殖细胞，包括健康组织中的细胞。这将是帮助减少年轻患者药物毒性的一项重大进步。”

这种双抑制剂由吉利德科学公司开发。

T-ALL是一种发生在t细胞(一种白细胞)发育过程中的癌症。异常的T细胞迅速繁殖，侵入并损害对维持生命至关重要的器官的功能。T-ALL通常始于童年，但也可能出现在生命的后期。这种疾病是由DNA突变引起的，这种突变允许癌细胞继续生长和分裂，而正常情况下一个健康细胞会死亡。如果不及时治疗，T-ALL总是致命的。与其他形式的白血病相比，它对化疗具有高度的耐药性。儿童复发率约为25%，成人复发率为50%。

在几年前进行的关于自身免疫性疾病的研究中，Diacovo博士和他的团队发现，抑制PI3K γ和delta不仅能减少炎症，还能导致发育中的T细胞加速死亡。他说:“这让我们思考，在什么样的疾病状态下杀死异常的t细胞是有利的。”“我最先想到的疾病之一是T-ALL。

目前的研究旨在进一步研究这些酶在T-ALL中的作用，并观察一种名为CAL-130的实验性PI3K抑制剂是否可能影响疾病进展。

在研究的第一部分，通过使用小鼠疾病模型，Diacovo博士和他的团队，由Subramaniam博士领导，证实了PI3K γ和delta对T-ALL的发展和白血病(异常)细胞的生存都是必不可少的。研究人员还证明，CAL-130能显著降低动物血液循环中的白血病t细胞数量。“循环白血病细胞的水平下降得非常快，在24至48小时内，从平均每毫升1亿个下降到每毫升不到100万个，”迪亚科沃博士说。“仅仅7天的治疗后，计数仍然很低。”CAL-130治疗的小鼠的中位生存时间为45天，而未治疗的对照组为7.5天。

研究人员还评估了CAL-130对T-ALL患者血液样本的影响。这种药物可以防止白血病细胞的增殖，并促进一种称为凋亡的自毁机制。

“多年来，我们在治疗儿童急性淋巴细胞白血病方面取得了巨大进展，总体治愈率接近90%，”Diacovo博士说。“不幸的是，传统的治疗方法——化疗——毒性很大。这对儿童来说是一个特别的问题，因为他们还有一辈子的时间，很可能因为治疗而患上继发性癌症和其他并发症。所以我们所能做的任何减少相关毒性的事情都是该领域值得欢迎的进步。”

Stephen G. Emerson，医学博士，纽约长老会医院/哥伦比亚大学医学中心的Herbert Irving综合癌症中心主任，说:“即使在治愈率很高的癌症中，比如这种形式的儿童白血病，我们的研究人员也在不断地寻找毒性较小的方法来治疗我们的病人，努力提高他们的生活质量，使他们能够过长久、健康的生活。这是未来癌症治疗的关键途径之一。”

Diacovo博士说，双PI3K γ /delta抑制剂在白血病患者中的临床试验正在计划阶段。

这篇论文题为《瞄准非?经典癌基因用于治疗T-ALL。”除了Diacovo博士，该研究的作者是Prem S. Subramaniam博士(CUMC);Dosh W. Whye，理学士(CUMC);Evgeni Efimenko博士(CUMC);陈建中，博士;瓦莱里娅·托塞洛博士(CUMC);Kim De Keersmaecker博士;Adam Kashishian，理学士(Calistoga Pharmaceuticals and Gilead Sciences, Seattle, WA);玛丽·安·汤普森，医学博士(范德比尔特大学医学中心，纳什维尔，田纳西州); Mireia Castillo, PhD (Mount Sinai School of Medicine, New York); Carlos Cordon-Cardo, MD (Mount Sinai); Upal Davé, MD (Vanderbilt); Adolfo Ferrando, MD, PhD (CUMC); and Brian J. Lamnutti, PhD (Calistoga Pharmaceuticals and Gilead Sciences).

Brian Lannutti和Adam Kashishian是生产CAL-130的吉利德科学公司的雇员。其他作者均未报告任何经济或其他利益冲突。

这项研究得到了美国国防部(批准号# PR093714)、白血病与淋巴瘤协会转化研究项目和吉利德科学公司的支持。

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