研究表明常见的肥胖基因如何有助于体重增加

纽约纽约（2014年5月22日） - 研究人员发现了与肥胖企业家共同相关的基因如何有助于体重增加。该研究表明，FTO的变化间接地影响原发性纤毛的功能，脑和其他细胞上有点理解的毛发阑尾。通过影响瘦蛋白的受体的功能，抑制食欲的激素，纤毛分子的比例增加体重增加体重。哥伦比亚大学医学中心（COMC）的科学家表示，在小鼠中制作的调查结果表明，可以通过改变纤毛的疗效来修改肥胖症。

“如果确认了我们的研究结果，他们可以解释基因的遗传变异如何影响人体体重并导致肥胖症，”斯托弗雷斯研究教授Christopher J. Murphy Memorial教授的研究领导者Rudolph L. Leibel说CUMC的儿科和医学，纳米Berrie糖尿病中心联合主任。“我们可以了解肥胖的分子机器，我们将能够操纵这些机制，帮助人们减肥。”

这项研究发表在5月6日的《细胞代谢》网络版上。

自2007年以来，研究人员已经知道，脂肪量和肥胖相关蛋白基因(也称为FTO)的常见变异与成年人体重增加密切相关。但目前尚不清楚FTO的变化如何导致肥胖。“研究表明，敲除小鼠体内的FTO并不一定会导致肥胖，并不是所有携带FTO变异的人类都肥胖，”利贝尔博士说。“在我们失踪的这个地方还发生了其他事情。”

在小鼠实验中，CUMC团队观察到，随着FTO表达的增加或减少，邻近基因RPGRIP1L的表达也会增加或减少。已知RPGRIP1L在调节初生纤毛中发挥作用。“纤毛的异常与罕见的肥胖形式有关，”利贝尔博士说。“但目前还不清楚这种结构与普通肥胖之间的关系。”

莱比勒博士和他的同事，乔治斯特拉蒂罗斯，博士，副研究科学家，假设基因非编码区的共同FTO变化不会改变其主要功能，这是产生改变DNA和RNA的酶。相反，他们怀疑FTO变化间接影响RPGRIP1L的表达。“当Stratigopoulos博士分析FTO的内含子的序列或非蛋白质产生部分 - 我们发现它用作称为CUX1的蛋白质的结合位点，”莱利贝尔博士说。“Cux1是改变RPGRIP1L表达的转录因子。”

接下来，Stratigopoulos博士着手确定RPGRIP1L是否在肥胖中发挥作用。他创造的老鼠缺少两个RPGRIP1L基因中的一个，实际上减少了但不是消除了该基因的功能。(缺乏这两种基因副本的老鼠有几个严重的缺陷，会掩盖对食物摄入的影响。)与对照组相比，带有一个RPGRIP1L副本的小鼠有更高的食物摄入量，体重明显增加，体脂比例更高。

在随后的实验中，CUMC团队发现RPGRIP1L缺陷小鼠已经受损瘦素信号传导。“受体没有召集纤毛碱周围的细胞表面上恰好召集，”莱利贝尔博士说。“RPGRIP1L似乎在获得瘦素受体以形成集群中的作用，它们在信号传导中更有效。”

“总的来说，”利贝尔博士说，“我们的发现打开了一扇窗，揭示了原发性纤毛在常见肥胖中的可能作用。”

CUMC团队现在正在进行研究以了解有关FTO-RPGRIP1L途径的各种组成部分的更多信息，该探针受该途径的变化的影响，以及这些蛋白质如何调节瘦素受体的作用。

显微镜下的脑细胞图像(紫色染色)。一项新的研究揭示了FTO基因是如何导致体重增加的。FTO基因通常与肥胖有关。这个基因的改变间接地影响了初生纤毛的功能(这里显示的绿色部分)——在大脑和其他细胞上发现的一种毛发状的附属物。纤毛的不规则反过来会影响瘦素受体，瘦素会抑制食欲。图片来源:鲁道夫·l·雷贝尔医学博士实验室

这篇论文的标题是:RPGRIP1L，一种靠近FTO位点的纤毛基因，导致小鼠肥胖增加。其他贡献者包括Jayne F. Martin Carli (CUMC)、Diana R. O 'Day(华盛顿大学西雅图分校)、Liheng Wang (CUMC)、Charles A. LeDuc (CUMC)、Patricia Lanzano (CUMC)、Wendy K. Chung (CUMC)、Michael Rosenbaum (CUMC)、Dieter Egli (CUMC)和Daniel A. Doherty(华盛顿大学)。

作者声明没有经济或其他利益冲突。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助(DK52431-15, DK26687-30, NS064077，和DK097399-01)。

CUMC的Naomi Berrie糖尿病中心成立于1998年，通过将世界级的糖尿病研究和教育项目与以家庭为中心的患者护理相结合，为纽约地区的160万糖尿病患者提供服务。该中心是在Russell Berrie基金会和其他朋友的支持下成立的，以已故Russell Berrie的母亲的名字命名，Russell Berrie是RUSS™玩具的创始人。该中心的100多名教职员工和学生从事与各种形式的糖尿病及其并发症的发病机制和治疗相关的基础和临床研究。欲了解更多信息，请访问www.nbdiabetes.org.．

哥伦比亚大学医疗中心提供基础，临床前和临床研究的国际领导;医疗和健康科学教育;和患者护理。医疗中心培训未来领导人，包括许多医生，科学家，公共卫生专业人士，牙医和护士的专门工作，在医师和外科医生，公共卫生学院，牙科医学院，护理学院，艺术与科学研究生院的生物医学部门，以及联合研究中心和机构。哥伦比亚大学医疗中心是纽约市最大的医学研究企业的所在地，以及东北最大的教师医疗习俗之一。有关更多信息，请访问cumc.columbia.edu或ColumbiaDoctors.org。