合成的Llama抗体拯救细胞内注定的蛋白质

哥伦比亚大学的研究人员发明了一种新技术，使用合成的羊驼抗体来防止细胞内的特定蛋白质被破坏。这种方法可以用来治疗包括囊性纤维化在内的几十种疾病，囊性纤维化是由于破坏不完全但功能仍然完好的蛋白质而引起的。

在许多遗传疾病中，包括囊性纤维化，突变的蛋白质能够完成它们的工作，但被细胞的质量控制机制标记为破坏。

“这种情况类似于丑陋的水果，”说亨利Colecraft约翰·c·道尔顿生理学和细胞生物物理学教授领导了这项研究。“顾客会拒绝那些看起来不完美的水果，尽管丑陋的水果同样有营养。如果囊性纤维化中的突变蛋白能够逃脱细胞的质量控制机制，它们就能很好地工作。”

在细胞中，注定要被破坏的蛋白质被一种叫做泛素的小肽标记。去泛素酶(Deubiquitinase, DUB)可以去除这些标签，但仅仅增加DUB的活性，就会不加区别地挽救细胞中所有被标记为破坏的蛋白质，这是有害的。

“很多蛋白质被细胞破坏是有原因的，”Colecraft说，“所以治疗需要有选择性。”

那时，科尔克拉夫特和他的研究生斯科特·坎纳意识到，他们可以开发出一种利用纳米体的解决方案。纳米体是近30年前发现的由美洲驼、骆驼和羊驼自然产生的小抗体。与常规抗体不同，这些微小的纳米体以微妙的特异性结合目标，并在细胞内保留这种特性。

用于短结合的新技术称为工程脱氮蛋白酶或endubs，其识别具有可以拯救标记的蛋白质以用于破坏的酶的特定蛋白质。

在一个新论文在《自然方法》(Nature Methods)杂志上，研究人员测试了两种不同的endb，一种用于拯救囊性纤维化中的一种突变蛋白，另一种用于拯救长QT综合征中的一种突变蛋白。长QT综合征是一种遗传性心脏病，可导致心律失常和猝死。

为了构建每个endub，研究人员首先必须找到仅识别和结合靶蛋白的纳米饼。直到最近，研究人员必须将其靶蛋白注射到骆驼，骆驼或羊驼中，并等待动物产生这种纳米级。哥伦比亚研究人员代替捕获来自含有数百万独特的纳米级的合成酵母纳米体显示文库的粘合剂。

一旦产生，每个endb就会在产生突变蛋白质的细胞中进行测试。

在这两种情况下，endb都阻止了蛋白质的破坏，蛋白质迁移到细胞膜上正常的位置，在那里它们执行正常的功能。

“在我们测试的一种囊性纤维化蛋白的情况下，我们得到了显著的拯救，细胞膜上的蛋白质水平恢复到正常的50%左右，”Colecraft说。“如果这种情况发生在病人身上，那将是革命性的。”

虽然该研究中调查的这两个疾病是由离子通道蛋白的突变引起的，但是该方法可以应用于细胞中的任何蛋白质，而不仅仅是遗传突变改变的膜蛋白或蛋白质，“Colecraft说。

“它可以适用于任何蛋白质降解是一个因素的疾病，包括癌症和癫痫。”

在下面的视频中了解更多关于endbs的信息。