来自脑细胞的毒素引发人类ALS模型的神经元损失

纽约(2014年2月6日)——在大多数情况下的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),或卢伽雷氏症,毒素释放的细胞通常培养神经元在大脑和脊髓神经细胞会引发的损失影响的疾病,哥伦比亚大学研究人员今天在《神经元》杂志的在线版。

这种毒素由星形细胞产生，杀死附近的运动神经元。在肌萎缩性侧索硬化症中，运动神经元的死亡会导致运动、呼吸和吞咽所需的肌肉失去控制。瘫痪和死亡通常在最初症状出现后3年内发生。

报告如下研究者的先前的研究该研究在患有一种罕见的遗传性疾病的老鼠身上也发现了类似的结果。另一组使用患者神经祖细胞提取的星形胶质细胞进行的另一项研究也发现了类似的结果。目前的研究表明，直接从ALS患者身上提取的星形胶质细胞中也存在毒素。

“我认为这可能是我们能得到的最好的证据，表明我们在老鼠模型中看到的疾病也发生在人类患者身上，”该研究的资深作者Serge Przedborski说，医学博士，Page和William Black神经学教授(病理学和细胞生物学)，神经学研究部门的副主席，哥伦比亚大学的联合主任运动神经元中心．

这些发现也很重要，因为它们适用于最常见的肌萎缩性侧索硬化症，约90%的患者受其影响。科学家们不知道为什么ALS会在这些患者身上发生;另外10%的患者携带27种已知致病基因中的一种。

“既然我们知道这种毒素对大多数病人来说都很常见，我们就有动力追踪这种因子，了解它是如何杀死运动神经元的，”普雷兹博尔斯基博士说。“对它的识别有可能揭示减缓或阻止运动神经元破坏的新方法。”

在这项研究中，Przedborski博士和该研究的合著者Diane Re博士和Virginia Le Verche博士，他们是副研究科学家，在6名ALS患者死后不久，从他们的大脑和脊髓中取出星形胶质细胞，并将这些细胞放在培养皿中，与健康的运动神经元相邻。由于运动神经元不能从人类受试者身上移除，它们是在同样位于CUMC的A.L.S./Jenifer Estess干细胞研究项目实验室从人类胚胎干细胞中产生的。

两周内，许多运动神经元萎缩，细胞膜解体;培养皿中大约一半的运动神经元已经死亡。从死于ALS以外原因的人身上取出的星形胶质细胞对运动神经元没有影响。从ALS患者身上提取的其他类型的细胞也没有。

研究人员证实，运动神经元死亡的原因是将健康的运动神经元浸泡在星形胶质细胞的培养基中，释放到环境中的一种毒素。介质的存在，即使没有星形胶质细胞，也会杀死运动神经元。

毒素如何引发运动神经元死亡

研究人员尚未确定星形胶质细胞释放的毒素。但他们确实发现了由毒素引发的神经元死亡过程的本质。这种毒素在运动神经元中引发生化级联反应，本质上导致它们经历受控的细胞爆炸。

Drs。Przedborski、Re和Le Verche发现，他们可以通过抑制这种分子级联的一个关键成分来防止星形细胞触发的运动神经元死亡。

这些发现可能导致一种方法，以防止运动神经元死亡的患者和潜在的延长生命。但这种抑制的治疗潜力还远不清楚。“例如，我们不知道这是否会让患者的神经细胞活下来，但功能失调，”Przedborski博士说。研究人员目前正在ALS动物模型中测试抑制的想法。

新的ALS人类细胞模型将加快潜在疗法的识别

渐冻人症(ALS)新疗法的发展一直令人失望，自1995年FDA批准利鲁唑(riluzole)以来，已有30多个临床试验结束，没有任何新疗法。

研究进展缓慢的部分原因可能是用于研究ALS的动物模型不能完全重现人类疾病。为当前研究创建的ALS全人类细胞模型可能会提高科学家识别有用药物靶点的能力，特别是针对这种疾病最常见的形式。

“尽管有许多神经退行性疾病，但我们只有少数人能够获得与疾病相关的简化模型，因此可能用于高通量药物筛选。所以这个模型非常特别，”Przedborski博士说。“在这里，我们有了一种由导致人类疾病的相关组织触发的自发疾病表型。这是很重要的一点。另一件重要的事情是，这个模型完全是由人的因素衍生出来的。这可能是我们能在盘子里找到的最接近、最自然的ALS模型了。”

这篇论文的标题是:“在散发性和家族性肌萎缩性侧索硬化症模型中，坏死导致运动神经元死亡。”其他贡献者有:来自CUMC的Changhao Yu, Kristin Politi, Sudarshan Phani, Burcin Ikiz, Lucas Hoffman, Tetsuya Nagata, Dimitra Papadimitriou, Peter Nagy, Hiroshi Mitsumoto, Shingo Kariya;Martijn Koolen (CUMC和阿姆斯特丹大学);Mackenzie Amoroso, Hynek Wichterle和Christopher Henderson (CUMC和A.L.S.项目)。

这项研究是由美国国立卫生研究院资助的U42RR006042，NS062180，NS064191，NS042269，NS072182，NS062055，NS078614，ES009089，TR000082,ES016348),美国国防部(w81xwh - 08 - 1 - 0522和w81xwh - 12 - 1 - 0431),项目a.l.s.存活者。P2ALS,ALS协会,肌肉萎缩症协会/华尔街之翼,帕金森症基金会，仲冬夜之梦夏季研究项目,曼哈顿北部的NIEHS中心,菲利普基金会．

作者声明没有经济或其他利益冲突。

＃＃＃＃

哥伦比亚大学医学中心在基础、临床前和临床研究方面具有国际领先地位;医疗卫生科学教育;和病人护理。医疗中心培养未来的领导者，包括内科医生和外科医生学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的专门工作，艺术与科学研究生院的生物医学部门，以及联合研究中心和机构。哥伦比亚大学医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业的所在地，也是东北地区最大的教员医疗实践之一。欲了解更多信息，请访问cumc.columbia.edu或columbiadoctors.org．