训练T细胞攻击癌症

最近FDA批准了CAR-T细胞疗法，这是第一个通过基因工程改造患者自身免疫细胞的癌症疗法，这可能代表着使用患者免疫系统细胞治疗癌症的全新方法的开始。

研究人员就像Pawel Muranski博士他是CUIMC、赫伯特·欧文综合癌症中心和纽约长老会医院的细胞免疫疗法主任，正在研究多种方法，利用患者的T细胞来攻击癌症和对抗感染。

Muranski博士在2017年来到哥伦比亚大学欧文医学中心之前，曾在国家癌症研究所与免疫疗法先驱Nicholas Restifo和Steven Rosenberg合作。他现在正在建立一个实验室，为NYP/CUIMC参加临床试验的患者制造免疫细胞。

我们最近与Muranski博士讨论了CAR-T疗法和细胞癌症治疗的未来。

问:CAR-T疗法是如何工作的?

答:有两个组成部分使治疗起作用。一个是大量的细胞可能被运送去攻击癌症。另一部分是基因工程。

CAR-T细胞是从患者体内提取的T细胞，在实验室中进行改造，从而产生一种完全人造的分子，可以识别癌细胞上被称为抗原的某些“标志”。在诺华的治疗中，工程T细胞识别癌B细胞表面的CD19抗原。

工程T细胞非常强大，可以完全消除所有表达CD19的细胞，包括正常和癌变的B细胞。

问:诺华的一种疗法已获批准用于治疗一种特定类型的白血病——急性淋巴细胞白血病。CAR-T疗法可以用于治疗其他类型的癌症吗?

答:靶向CD19的CAR-T细胞，就像诺华的疗法一样，只对影响B细胞的癌症(如非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)有作用的潜力。

但是对所有类型的CAR-T细胞的研究都出现了爆炸式增长。在检测B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞上有相当多非常有前途的数据，BCMA在多发性骨髓瘤中受影响的B细胞表面表达。其他CAR-T细胞正在被开发用于一系列抗原，例如CD123、CD33和CD20，这些抗原在其他血癌的癌细胞上表达。

问:所有这些都是影响血细胞的癌症。CAR-T对实体瘤有效吗?

答:癌症免疫疗法的普遍问题是安全靶点相对较少。我们需要针对一种只在癌细胞上表达的分子，而不是在其他重要组织上表达的分子。

我们目前的大多数安全靶点都在血液恶性肿瘤中，因为来自骨髓的细胞，血液细胞，表达许多独特的分子这些分子在身体的任何其他部位都找不到。我们不能轻易瞄准肿瘤和大脑中表达的东西，例如，因为正常细胞会和癌细胞一起被杀死。

用CAR-T细胞靶向实体肿瘤要困难得多。实体肿瘤不是免疫系统的主要目标，它们的表面可能没有很好的分子，不容易靶向。

到目前为止，CAR-T细胞靶向实体癌症的经验相对有限，也相对令人失望。

问:有没有其他方法可以操纵T细胞来更好地攻击实体癌?

A:是的，我为此工作了10年。我最大的研究兴趣是用其他类型的T细胞靶向其他癌症，这些T细胞以比CAR-T细胞更自然的方式识别肿瘤抗原。

例如，T“辅助”细胞作为靶向癌症的因素还未被探索，但新出现的数据表明，它们可能真的非常强大。它们可能是提高其他癌症免疫疗法疗效的缺失环节。

T辅助细胞使我们能够靶向癌细胞抗原不仅在细胞表面，而且在细胞内部。这就是体内正常T细胞识别感染细胞或癌细胞的典型方式。细胞内的抗原以特定的方式处理，所以T辅助细胞可以检测到它们。

这就是使用正常T细胞比CAR-T细胞的优势，我认为大多数癌症都可以用T辅助细胞而不是CAR-T细胞来治疗。

问:除了癌症，T细胞还能用于治疗其他疾病吗?

是的。免疫系统受损的人，包括接受过器官移植的人，可以通过T细胞疗法得到帮助。

我们体内都有病毒，正常情况下，这些病毒会被健康的免疫系统所控制。但移植患者的免疫系统受到抑制，病毒重新激活的风险很高。这种重新激活可能变得非常严重，并可能导致非常困难的并发症。

在美国国立卫生研究院，我开发了一种防止病毒重新激活的方案。我们测试在移植后立即向患者注射供者来源的T细胞以识别某些常见病毒(CMV、EBV、腺病毒和BK病毒)的安全性。病毒的再激活可能发生在非常早期，所以我们想要完全抑制这种再激活，而不是等待全面严重的疾病。

我们发现这种手术是相对安全的，没有增加移植并发症。我们很快将进入NIH的第二阶段试验，当我们的新细胞制造实验室准备就绪时，我们将在NYP/Columbia开发这些类型的疗法。

我今年6月来到这里，组建我的团队是我的第一项任务。我希望在一年内我们就能有临床产品用于病人。

Muranski博士也是医学助理教授和首席研究员哥伦比亚转化免疫学中心．