巨大的隐藏网络调控癌症中的基因表达

纽约，纽约(2011年10月14日)——哥伦比亚大学医学中心(CUMC)和其他两家机构的研究人员在哺乳动物细胞中发现了一个巨大的新的基因调控网络，可以解释癌症和其他疾病的遗传变异。这些研究发表在今天的《细胞》杂志网络版上。

“这种调控网络的发现填补了细胞调控之谜中的一块空白，使我们能够识别以前从未与特定类型的肿瘤或疾病相关的基因，”系统生物学教授、哥伦比亚系统生物学项目主任Andrea Califano博士说。是中国CUMC研究团队的资深作者。

几十年来，科学家们一直认为信使RNA (mRNA)的主要作用是将信息从DNA传送到蛋白质合成的核糖体。然而，这些新的研究表明，一个基因的mRNA可以通过大量的microRNA分子控制其他基因的mRNA，并且被其他基因的mRNA控制，几十到数百个基因在复杂的自我调节亚网络中共同工作。

这些发现有可能扩大对肿瘤如何发展和生长，谁有患癌症的风险，以及如何识别和灭活促进癌症生长和扩散的关键分子的研究。

例如，研究显示，以磷酸酶和紧张素同源基因(PTEN)(一种主要的肿瘤抑制基因)为例，患者中其mRNA网络调控因子的缺失似乎与几种癌症中该基因本身的突变具有同样的破坏性。

新发现的调控网络(被CUMC研究人员称为mPR网络)允许信使RNA通过被称为microrna的小片段RNA进行交流。大约十年前，研究人员首次意识到，microrna通过与互补的mrna基因序列结合，可以阻止这些mrna生成蛋白质。新的研究表明，信使rna实际上是利用microrna来影响其他基因的表达。

当两个基因共享一组microRNA调节因子时，一个基因表达的变化会影响另一个基因。例如，如果其中一个基因高度表达，其mRNA分子的增加将“海绵”吸收更多的可用microrna。因此，更少的microRNA分子将可用来结合和抑制其他基因的mrna，从而导致相应的表达增加。虽然这种效应以前已被阐明，但这种相互作用的范围和相关性尚未被确定。

“事实证明,这种类型的microRNA-mediated调控在细胞中是司空见惯的事情,和成千上万的基因调节通过成千上万的microRNA-mediated交互,”帕维尔Sumazin说,系统生物学博士,研究科学家和CUMC论文的第一作者。“这与其他调控网络(如转录调控网络)的规模和效果相似，在转录调控网络中，靶基因是由转录因子调控的。”

在CUMC的研究中，Sumazin博士和他的同事分析了来自公共数据库癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)的胶质母细胞瘤mRNA和microRNA表达数据，发现了一个由超过24.8万个microRNA介导的相互作用组成的调控层。

研究人员特别观察了肿瘤抑制基因PTEN，发现它是500多个基因的一个亚网络的一部分。在这些基因中，有13个在胶质母细胞瘤中经常被删除，并且似乎通过microrna共同作用来阻止PTEN的活动——获得了与肿瘤本身具有失活突变或PTEN缺失相同的结果。

这一发现至少部分地解释了为什么所有胶质母细胞瘤患者的遗传特征不同。大约80%的患者的肿瘤中有PTEN缺失。在剩下的20%的大部分中，PTEN是完整的，但该基因没有表达——这一观察结果令研究人员感到困惑。Sumazin博士说:“这表明肯定有一些其他机制可以完全抑制PTEN。”“现在我们知道，至少有13个其他基因——没有一个与癌症有关——可以‘联合起来’PTEN抑制其活性，在不同的患者中不同的缺失组合。”

“这个网络有助于解释所谓的基因组暗物质，”卡利法诺博士补充说。“多年来，科学家们一直在对与特定疾病有关的所有基因进行分类。但如果你把所有已经确认的基因和表观遗传改变加起来，即使是高分辨率的研究，仍然有很多情况下你无法解释一个人为什么会得这种病。现在，我们有了解释这些基因变异的新工具，可以更好地理解这种疾病，并最终找到新的治疗方法。”

在发表在《细胞》杂志上的另一项研究中，贝斯以色列女执事医疗中心癌症遗传学项目主任Pier Paolo Pandolfi博士和他的同事将大约150个新基因与人类前列腺和结肠癌细胞系中的PTEN联系起来。在第二篇论文中，Pandolfi小组发现PTEN-RNA网络的突变加速了黑素瘤小鼠模型的癌症生长。由罗马大学的Irene Bozzoni领导的《细胞》杂志的最后一项相关研究，将新的RNA网络现象的功能证据扩展到人类肌肉细胞的正常分化和人类非编码RNA的广阔领域。

Sumazin博士的论文题为“广泛的microrna介导的RNA-RNA相互作用网络调控胶质母细胞瘤中已建立的致癌途径”。论文的其他共同第一作者包括博士后杨学瑞和研究生赵华生。其他合著者包括Wei-Jen Chung、Archana Iyer、David llobett - navas、Presha Rajbhandari、Mukesh Bansal、Paolo Guarnieri和Jose Silva，他们都来自CUMC。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持。

作者声明没有经济或其他利益冲突。

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卡琳Eskenazi,ket2116@columbia.edu

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