用暗蛋白照亮肿瘤细胞

哥伦比亚大学的研究人员对基因组的“黑暗”部分如何让癌细胞被免疫系统检测到有了新的认识，这可能会导致更好的免疫疗法。

免疫系统通过细胞的肿瘤特异性抗原识别癌细胞，这种抗原是在癌细胞表面唯一发现的降解蛋白质片段。先前的研究表明，绝大多数肿瘤特异性抗原是由非编码基因组产生的，科学家们一直认为基因组的“黑暗”部分不编码任何蛋白质，直到最近。

肿瘤细胞如何显示这些“暗”蛋白的片段是一个悬而未决的问题，现在在一项新的研究中得到了答案研究发表在本周的《自然》杂志上吴学兵，博士哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院医学和系统生物学助理教授和他的团队。

“以前的许多研究都试图描述这一过程，但每一个都只关注单个或少数DNA序列，”吴说。“他们取得了非常重要的发现，但彼此之间几乎没有共识。目前尚不清楚他们发现的机制是否广泛适用于基因组中所有类型的非编码序列。”

为了寻找更全面的答案，Wu和他的团队，由两名研究生jordan Kesner和Ziheng chen领导，使用了大规模的并行分析，涉及大约10,000个人类非编码基因序列和数百万个合成随机序列。“我们发现了一种适用于所有类型的非编码序列的统一机制，”吴说。

这使他们发现了非编码序列特有的信号，该信号触发了这些无功能蛋白质的降解，这是制造抗原的第一步。研究人员随后利用CRISPR技术敲除了每个人类基因，从而揭示了识别这种信号的分子机制——BAG6复合物。

Wu说:“因此，BAG6复合物代表了一种潜在的药物靶标，可以调节癌细胞对免疫系统的可见性。”

一个基本的发现

“肿瘤特异性抗原是我们的研究很重要的原因之一，”吴补充说，但这篇论文也揭示了一些更基本的关于细胞处理无功能蛋白质的方式，以及这些无功能蛋白质最终如何进化成有功能的蛋白质。

大多数“暗”蛋白在细胞中可能是无功能的，甚至是有毒的，需要去除。这项新的研究表明，BAG6复合体识别了大部分这些蛋白质，并将它们送去破坏。

无功能蛋白质的产生随着年龄的增长而增加，可能导致神经生成障碍和其他疾病以及癌症的发展。吴说，靶向BAG6功能的药物有可能治疗这些疾病。

“一旦你弄清楚了细胞内部的分子机制，你就打开了开发新疗法的大门。”