阿尔茨海默病治疗的新方法

在20世纪90年代，阿尔茨海默病的解决方案似乎很明确。新的基因研究都指向了一个罪魁祸首——一种叫做淀粉样蛋白的坚硬蛋白质块，这种蛋白质块在大多数患有这种疾病的人的大脑中到处都是。

制药公司也投身其中，开发清除大脑淀粉样蛋白的药物。动物实验的结果看起来很有希望，这些药物似乎能改善记忆。

但在人类身上，结果却令人沮丧。在过去的几年里，随着临床试验的结果一个接一个地出现，研究人员已经看到，旨在消除淀粉样蛋白的药物未能减缓疾病的发展。去年，FDA批准了一种淀粉样蛋白药物，但这一决定引起了争议，许多医生和研究人员认为这种药物对患者没有任何好处。

哥伦比亚的斯科特小阿尔茨海默病的许多研究人员都认为，是时候放弃淀粉样蛋白治疗了。

他说:“在90年代，淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的诱因的想法是非常令人兴奋的，有一种感觉，我们正处于治愈这种毁灭性的、可怕的疾病的尖端。”“基于现有的证据，这是一个正确的想法，但证据已经改变了。”

在过去的20年里，斯莫尔和其他哥伦比亚大学的研究人员在研究中发挥了关键作用，这些证据指向了阿尔茨海默氏症的另一种理论。

阿尔茨海默病是一个航运问题

新理论提出，阿尔茨海默病本质上是内部运输问题。为了保持健康，细胞必须将货物(主要是蛋白质)从细胞的一个部位运送到另一个部位。

“神经元的健康，比其他细胞的健康，”斯莫尔说，“更依赖于一个特定的部位——核内体——的进出。”

大约20年前，斯莫尔发现了核内体中货物交通堵塞可能引发这种疾病的第一个迹象。这项研究是最早对最先受阿尔茨海默病影响的神经元进行的深入研究之一。

几年后，一项由理查德马斯哥伦比亚大学瓦格洛斯外科医师学院神经病学主席，医学博士，以及其他人——揭示了内小体基因与阿尔茨海默病有关，为该理论提供了更多的支持。

从那时起，斯莫尔和世界各地的其他研究人员收集了更多的证据来支持核内体交通堵塞理论，将核内体的运输问题与淀粉样蛋白和阿尔茨海默病的其他迹象联系起来。

斯莫尔说:“在阿尔茨海默病中，从核内体流出的货物流被阻塞，我们认为这导致了我们在疾病中看到的其他问题:淀粉样蛋白、tau蛋白缠结在阿尔茨海默病的大脑中也很常见，以及神经退化。”

他补充说，淀粉样蛋白并不是和阿尔茨海默病没有关系，而是它的作用被误解了。“淀粉样蛋白是烟，不是火。清除烟雾可以有一些好处，但它不能扑灭大火。”

测试新解决方案

斯莫尔最近的研究提供了最令人信服的证据，证明阿兹海默症患者体内被称为“retromer”的内体系统的一部分已经损坏，但可以修复以缓解交通堵塞。

这个证据最近帮助成立了一家新公司，Retromer疗法该公司将尝试开发一种复古药物，以减缓或阻止阿尔茨海默病在大脑中的破坏性路径。

斯莫尔说:“有时候我们无法修复那些我们知道已经坏掉的东西，但我们已经证明了复古是可以被麻醉的。原则上，有药物可以解决这个问题。”

斯莫尔向哥伦比亚大学祖克曼研究所(Zuckerman Institute)的外部顾问委员会介绍他的发现时，Retromer Therapeutics的首席执行官乔尔·克莱因(Joel Klein)听说了这项研究。他说:“斯科特和retromer正在进行的工作让我非常兴奋，我对自己说，这是一件真正具有变革意义的事情。”

克莱因做了更多的研究，观察了当前阿尔茨海默病理论的前景，并决定押注于retromer和内体理论。“如果你现在阅读文献，你会发现这种从淀粉样蛋白到内体假说的转变意义深远，”Klein说。“这要归功于斯科特开创的20年的科学工作。”

在风险投资家的资助下，Retromer Therapeutics公司目前正在研究一种可能被包装成药丸的药物和一种基因疗法，以修复Retromer并缓解核内体的交通堵塞。

但是，一种疗法要准备好进行临床试验，至少需要几年的时间。克莱因说:“将科学理论转化为治疗现实是一项艰巨的任务。”“这是一个数据驱动和不可预测的过程。”

对于斯莫尔来说，这家公司为阿尔茨海默病最终成为一种可治疗的疾病带来了新的希望。“我们知道我们是正确的唯一方法是在患者身上进行临床试验，但如果我不是一个乐观主义者，我就不会从事这一行。”