研究指出了非家族性帕金森病的可能原因和治疗方法

研究结果表明，有两种基因变异会破坏神经元中的蛋白质分类

纽约，纽约——哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现脑细胞中的蛋白质运输缺陷可能是常见的非家族性帕金森病的基础。该缺陷位于至少三种不同基因作用的交汇点，这些基因在先前的帕金森病研究中有牵连。尽管大多数分子研究集中在与罕见家族性帕金森病相关的突变上，但这些发现与常见的非家族性帕金森病直接相关。这项研究今天发表在该杂志的网络版上神经元．

有缺陷的途径被称为“逆转录”途径，部分原因是它可以通过将关键分子从细胞表面移回内部储存来指导关键分子的再利用。在这项研究中，逆转录途径的缺陷似乎也对细胞的处理机制产生了深远的影响，这可能解释了为什么帕金森病的脑细胞最终会积累大量的蛋白质聚集体。与帕金森氏症相关的转运缺陷可以通过增加逆转录途径活性来逆转，这提示了一种可能的治疗策略。目前还没有治疗帕金森病的方法能改变疾病的进展。

研究人员还发现证据表明，即使是那些携带与帕金森病风险增加相关的常见基因变异的未受影响的个体，这些分子变化也在起作用。这支持了早期治疗方法对治疗帕金森病很重要的观点。

研究负责人说:“总的来说，研究结果表明，针对逆转录途径的药物可以帮助预防或治疗帕金森病。Asa Abeliovich，医学博士病理学、细胞生物学和神经学副教授陶布阿尔茨海默病和大脑老化研究所在CUMC。

近年来，通过全基因组关联研究(GWAS)，研究人员已经确定了大约10种常见的遗传变异，这些变异似乎对非家族性帕金森病的风险有很小的影响，然而，很难深入研究这些变异的影响。“当你在尸检中观察病人的脑组织时，通常为时已晚——所有关键的多巴胺神经元早就消失了，损伤已经造成，”Abeliovich博士说。

在目前的研究中，Abeliovich博士和他的CUMC同事使用了不同寻常的广泛的方法——包括分析帕金森病相关的遗传变异、患者脑组织、体外组织培养的脑神经元研究，以及含有与帕金森病相关的遗传变异的果蝇模型。

研究人员发现，先前与帕金森病有关的两个基因LRRK2和RAB7L1的常见变异，对人类脑组织产生了意想不到的相似影响。这些变异的影响被发现是高度重叠的，指出了一个共同的作用途径。在逆转录途径中观察到显著的细胞变化，这涉及蛋白质从高尔基体(包装蛋白质以传递给其他细胞成分)到溶酶体(回收蛋白质和其他分子)的运输。在家族性帕金森病中也发现了影响逆转录途径的突变。早期的研究陶布研究所Abeliovich博士说，研究表明，与反转录酶功能相关的基因的遗传变异与阿尔茨海默病有关，而在阿尔茨海默病患者的大脑中，反转录酶成分水平似乎发生了改变，这表明反转录酶功能障碍在老年神经退行性疾病中发挥了更广泛的作用。

RAB7L1和LRRK2变异的影响即使在没有帕金森病体征或症状的个体中也很明显。这表明，在未受影响的两种基因变异携带者中，存在一种疾病前状态，这种状态有利于疾病的早期发病，理论上，这可能是有针对性的治疗。

CUMC的研究人员还证明，其中一种变体RAB7L1的过表达可以克服另一种变体的影响。同样，VPS35(一个参与逆转录途径的基因)的表达可以抑制LRRK2突变的病理。Abeliovich博士说:“寻找直接针对这些逆转录物成分或更广泛地促进通过该途径的药物将是很有趣的。”

这篇论文的标题是“RAB7L1与LRRK2相互作用以改变神经元内蛋白分选和帕金森病风险”。其他撰稿人是来自CUMC的David A. Macleod、Herve Rhinn、Tomoki Kuwahara、Ari Zolin、Gilbert Di Paolo、Brian D. McCabe、Lorraine N. Clark和Scott A. Small。

这项研究得到了帕金森氏症基金会(PDF)、迈克尔·j·福克斯基金会和美国国立卫生研究院(NS064433，NS060876，NS060113A6008702,AG025161，以及AG08702-21。

作者声明没有经济或其他利益冲突。

陶布阿尔茨海默病和大脑老化研究所哥伦比亚大学医学中心是一个多学科小组，在研究人员和临床医生之间建立了联系，以发现阿尔茨海默病、帕金森病和其他与年龄有关的脑部疾病的原因，并发现预防和治疗这些疾病的方法。它与哥伦比亚大学医学中心的Gertrude H. Sergievsky中心合作，该中心于1977年由捐赠基金建立，专注于神经系统疾病，并与病理学和细胞生物学以及神经病学部门合作，允许遗传分析，分子和细胞研究以及临床研究的无缝整合，以探索神经系统疾病的各个阶段。欲了解更多信息，请访问陶布研究所http://www.cumc.columbia.edu/dept/taub/。

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