与糖尿病相关的细胞缺陷

哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现了一种细胞缺陷，这种缺陷会损害人体对高葡萄糖水平的处理能力，并可能为糖尿病的一种潜在新疗法指明道路。CUMC研究小组发现，在胰岛素产生细胞中，ryyanodine受体2型(RyR2)钙通道在葡萄糖平衡中起着重要的作用，而这一作用此前被低估了。

RyR2通道控制细胞内钙的释放。在一项测量血糖调节能力的测试中发现，当它们渗漏时，它们会减少胰腺中胰岛素的释放，导致高血糖水平。研究人员还证明，在糖尿病小鼠模型中，用一种名为Rycal的实验药物可以阻止这些泄漏，使血糖水平正常化。这项研究结果今天发表在了临床调查杂志．

“我们已经知道，胰腺β细胞中的钙在调节胰岛素分泌中起着重要作用，但钙水平被认为主要是由钙进入细胞控制，”生理学和细胞生物物理学教授兼主席、资深作者Andrew R. Marks医学博士说。“事实证明，胰腺β细胞中还有另一种机制也控制钙。这一机制涉及到RyR2通道，这些通道的泄漏会导致糖耐量下降。这些发现为前驱糖尿病和糖尿病的分子基础研究开辟了一个全新的领域，并指出了潜在的治疗靶点。”

CUMC的研究人员最初研究的是一种罕见的运动引起的心律失常，称为儿茶酚胺能多态性室性心动过速(CPVT)，它可能是由RyR2基因突变引起的。“当我们生成小鼠CPVT模型时，RyR2通道突变使其渗漏，我们观察到它们没有分泌足够的胰岛素来应对葡萄糖，”首席作者Gaetano Santulli博士说，他是Marks博士实验室的心脏病学家。“由于RyR2通道也在胰腺细胞中表达，我们想知道它们是否机械性地导致了葡萄糖失衡。”

为了了解更多，研究人员对27名CPVT患者进行了糖耐量测试，这些患者的已知突变使RyR2通道泄漏。许多患者在血糖异常后，血清胰岛素水平降低，血糖高于正常水平，这在这类患者中是一个新发现。马克斯博士说:“这完全出乎意料，它表明我们正在进行一些重要的研究，以了解糖尿病。”马克斯博士也是克莱德和海伦·吴医学教授，也是海伦和克莱德·吴分子心脏病学中心的创始主任。

然后，研究人员回到CPVT的小鼠模型，试图确定ryr2在葡萄糖耐量受损中可能发挥的作用(如果有的话)。“我们发现，胰腺β细胞有漏性的ryr2，它破坏了为细胞提供胰岛素释放所需能量的线粒体的功能。这种功能障碍与2型糖尿病患者胰腺β细胞的线粒体改变一致，”桑图利博士说。

随后，研究人员对RyR2突变的CPVT小鼠和2型糖尿病小鼠进行了Rycal(一种实验性药物，马克斯博士的团队已经证明可以阻止RyR2泄漏)的效果测试。该药改善了两种小鼠模型的胰岛素分泌和葡萄糖耐量。

马克斯博士说:“瑞卡尔的优势在于，许多目前用于治疗2型糖尿病的药物都会增加低血糖和心脏病的风险。”“基于rycal的作用机制，我们不认为这种药物会导致这两种情况。此外，瑞卡目前正在心脏病和心脏病患者身上进行测试肌肉紊乱，到目前为止有良好的安全记录。”